Resa diagnostica WES (Whole Exome Sequencing) in casi di malformazioni congenite fetali multiple o maggiori: studio di coorte monocentrico retrospettivo.

The term “congenital malformations” refers to structural defects that can be identified during the prenatal or neonatal period which account for 2-4% of live births and are responsible for around 20% of pre- and perinatal cause of deaths and neonatal morbidity. These malformations can result from genetic, environmental, or multifactorial factors, which is why accurate diagnosis is essential for providing families with proper genetic counselling and multidisciplinary care. Traditional prenatal diagnostics, which are based on karyotyping, quantitative fluorescent PCR (QF-PCR) and chromosomal microarray (CMA) analysis, can detect aneuploidies and copy number variants (CNVs) in approximately 40% of cases. However, this type of analysis does not investigate monogenic anomalies. In recent years, the use of WES (whole genome sequencing) in trios is not only a fundamental tool in the diagnostic process for suspected postnatal genetic disorders, but has also been extended to prenatal diagnosis, simultaneously analysing the DNA of the foetus and the parents. In particular, this study presents data collected from a single centre between January 2024 and September 2025. The DNA of 29 foetuses from pregnancies that were terminated due to abortion or perinatal death following the confirmation of ultrasound abnormalities at any gestational age, was analysed in trios.This study aims to determine the diagnostic rate of trio exome sequencing in pregnancies involving major or multiple ultrasound abnormalities that resulted in the termination of the pregnancy or perinatal death. The study seeks to support the inclusion of exome sequencing as a third-level diagnostic test in prenatal clinical practice, with the ultimate goal of improving the diagnosis and management of congenital malformations, as well as providing more effective genetic counselling. Using WES in the prenatal period could allow, in specific selected cases, an early diagnosis for the couple, enabling them to make decisions regarding the pregnancy, providing information on the risk of recurrence in subsequent pregnancies and allowing for the planning of possible pre-implantation or prenatal diagnosis.

Con il termine malformazioni congenite si intendono i difetti strutturali identificabili già in epoca prenatale o neonatale, che hanno una prevalenza del 2-4% dei nati vivi e sono responsabili di circa il 20% delle cause di morti pre/peri-natale e della morbidità neonatale. Tali malformazioni possono derivare da fattori genetici, ambientali o multifattoriali e risulta quindi fondamentale una diagnosi precisa per un corretto counseling genetico e una eventuale presa in carico multidisciplinareper le famiglie. La diagnostica prenatale tradizionale, basata su cariotipo, QF-PCR e microarray cromosomico (CMA), consente di rilevare aneuploidie e CNV nel circa 40% dei casi, mentre le anomalie monogeniche non vengono indagate da questo tipo di analisi. Negli ultimi annil’impiego del WES (whole genome sequencing) in trio, oltre ad essere uno strumento fondamentare nel percorso diagnostico nel sospetto di patologia genetica post-natale, è stato esteso anche alla diagnosi prenatale, attraverso l’analisi contemporanea del DNA fetale e dei genitori. In questo studiopresento una raccolta dati di un singolo centro, da gennaio 2024 a settembre 2025, in cui è stato analizzato (in trio) il DNA di 29 feti di gravidanze esitate in IVG o morte perinatale in seguito al riscontro di anomalie ecografiche a qualsiasi epoca gestazionale. L'obiettivo di questo studio è determinare il tasso diagnostico dell'esoma in trio in gravidanze con anomalie ecografiche maggiori o multiple che sono esitate in interruzione volontaria della gravidanza o la morte neonatale, al fine di supportare l'inclusione del sequenziamento dell'esoma come test diagnostico di terzo livello nella pratica clinica prenatale, con l'intento di migliorare la diagnosi, il counseling genetico e la gestione terapeutica delle malformazioni congenite. L'impiego del WES in epoca prenatale infattipotrebbe consentire in casi selezionatidi fornire una diagnosi precoce alla coppia al fine di orientare con più precisione le decisioni in merito alla gravidanza e fornire un rischio di ricorrenza per le gravidanze succssive permettendo di programmare una successiva eventuale diagnosi preimpianto o diagnosi prenatale.