Significato clinico degli anticorpi anti-proteina arginina metiltransferasi 5 (PRMT5) nei pazienti affetti da sclerosi sistemica

Background and Aims Although classical systemic sclerosis (SSc)-specific autoantibodies—anticentromere (ACA), anti-topoisomerase I (ATA), and anti-RNA polymerase III (ARA)—define major disease subsets and play a pivotal role in clinical stratification, up to one-third of patients may lack these specificities; hence the need to identify novel biomarkers with diagnostic and pathogenetic relevance. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) plays a pivotal role in epigenetic regulation, fibroblast activation, and immune signalling, has recently been identified as a potential novel autoantigen in SSc. Our study aims to determine the prevalence of anti-PRMT5 antibodies in a monocentric cohort of Caucasian SSc patients and to explore their association with disease manifestations and serological subsets. Methods A cross-sectional study was conducted in adult patients fulfilling ACR/EULAR 2013 criteria for SSc. Clinical, laboratory, and serological data were collected systematically. Serum levels of anti-PRMT5 were assessed by enzyme-linked immunosorbent assays in sera from unselected patients with SSc and compared with patients with rheumatoid arthritis (RA, n = 109) and healthy controls (n = 71). Optical density (OD) cut-off for positive anti-PRMT5 antibodies was determined by ROC curve analysis and set as 0.155. Results A total of 114 patients were enrolled. The median disease duration was 35 months (IQR 4 34–192), and the median age was 58 years (IQR 48–68). Most patients had limited cutaneous SSc (57%) and were positive for ATA (37%). Anti-PRMT5 antibodies were detected in 23.7% of SSc patients, being significantly higher than in RA (p <0.001) or healthy controls (p <0.001). PRMT5-positive patients more frequently displayed ATA seropositivity (57% vs. 33%, p = 0.026) and showed a lower prevalence of gastro- oesophageal involvement (64% vs. 84%, p = 0.036) compared with PRMT5-negative ones. No differences were found for any other clinical or serological features. At multivariate analysis, both pulmonary arterial hypertension (PAH) (OR 9.38, 95% CI 1.29–68.0, p = 0.027) and ATA subset (OR 3.23, 95% CI 1.23–8.48, p = 0.017) independently predicted anti-PRMT5 seropositivity. A second model of multivariate analysis, adjusted for age and sex, showed that anti-PRMT5 positivity was not independently associated with the diagnosis of PAH (OR 4.8, 95% CI 0.7–33.5, p = 0.12). Conclusion Our study confirms a consistent frequency of anti-PRMT5 antibodies in Caucasian patients with SSc. Anti-PRMT5 positivity appears to be associated with distinctive SSc features—namely ATA-positivity and vascular manifestations, particularly PAH—suggesting a potential role for these autoantibodies in the stratification of scleroderma patients. Further longitudinal studies are warranted to clarify their potential contribution to disease pathogenesis and prognostic value.

Background e Scopi Sebbene i classici profili autoanticorpali specifici per la sclerosi sistemica (SSc)—anticentromero (ACA), anti-topoisomerasi I (ATA) e anti-RNA polimerasi III (ARA)—definiscano i principali subset di malattia e svolgano un ruolo cruciale nella stratificazione clinica, fino a un terzo dei pazienti può esserne negativo; da qui la necessità di identificare nuovi biomarcatori con rilevanza diagnostica e patogenetica. La proteina arginina metiltransferasi 5 (PRMT5), un enzima chiave nella regolazione epigenetica, nell’attivazione dei fibroblasti e nel signalling immunitario, è stata recentemente identificata come un potenziale nuovo autoantigene nella SSc. Lo scopo di questo studio è quello di determinare la prevalenza degli autoanticorpi anti-PRMT5 in una coorte monocentrica di pazienti caucasici affetti da SSc e di esplorarne le associazioni con le manifestazioni cliniche e i fenotipi sierologici. Materiali e Metodi È stato condotto uno studio di tipo cross-sectional su pazienti adulti che soddisfacevano i criteri ACR/EULAR 2013 per la SSc. I dati clinici, laboratoristici e sierologici sono stati raccolti in modo sistematico. I livelli sierici di anti-PRMT5 sono stati misurati mediante saggio immunoenzimatico (ELISA) in campioni di siero provenienti da pazienti sclerodermici unselected e confrontati con quelli di pazienti affetti da artrite reumatoide (AR, n = 109) e di soggetti sani (n = 71). Il valore soglia di densità ottica (OD) per la positività degli anti-PRMT5 è stato determinato tramite analisi ROC e fissato a 0,155. Risultati Sono stati arruolati complessivamente 114 pazienti. La durata mediana di malattia era di 35 mesi (IQR 34–192) e l’età mediana di 58 anni (IQR 48–68). La maggior parte dei pazienti presentava una forma cutanea limitata (57%) ed era positiva per ATA (37%). Gli autoanticorpi anti-PRMT5 sono stati rilevati nel 23,7% dei pazienti con SSc, una prevalenza significativamente superiore rispetto ai pazienti con AR (p <0,001) e ai controlli sani (p <0,001). I pazienti PRMT5-positivi mostravano più frequentemente sieropositività per ATA (57% vs 33%, p = 0,026) e una minore prevalenza di coinvolgimento gastro-esofageo (64% vs 84%, p = 0,036) rispetto ai PRMT5-negativi. Non sono state osservate differenze significative per altre caratteristiche cliniche o sierologiche. All’analisi multivariata, sia l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (OR 9,38; IC 95% 1,29–68,0; p = 0,027) sia la sieropositività per ATA (OR 3,23; IC 95% 1,23–8,48; p = 0,017) risultavano predittori indipendenti di positività agli anti-PRMT5. Un secondo modello di analisi multivariata, corretto per età e sesso, ha mostrato che la positività per anti-PRMT5 non era tuttavia indipendentemente associata alla diagnosi di PAH (OR 4,8; IC 95% 0,7–33,5; p = 0,12). Conclusioni Il nostro studio conferma la presenza di autoanticorpi anti-PRMT5 in una quota rilevante di pazienti caucasici con SSc. La positività per anti-PRMT5 sembra associarsi a caratteristiche peculiari della malattia, in particolare alla sieropositività per ATA e alle manifestazioni vascolari, soprattutto PAH, suggerendo un potenziale ruolo di questi autoanticorpi nella stratificazione clinica dei pazienti affetti da sclerodermia. Ulteriori studi multicentrici e longitudinali sono necessari per chiarirne il valore prognostico e il contributo meccanicistico alla patogenesi della malattia.