Autism Spectrum Disorder between Clinical Heterogeneity and Genetic Insights: Struggles of Precision Medicine

Background: Autism Spectrum Disorder (ASD) is a highly prevalent, childhood-onset neurodevelopmental disorder characterized by deficits in social interaction and the presence of restrictive and repetitive behaviors or interests. Despite the internationally used categorical diagnostic criteria, the disease presents a high variability among patients and may manifest differentially in terms of behaviors, etiology, developmental trajectories, presence of comorbid diagnoses, and response to interventions. The main aim of our study was to evaluate possible linear correlations between clinical, behavioral or neuropsychological domains and genetic alterations. Methods: We conducted a retrospective observational study on a cohort of 253 children and adolescents diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD) and evaluated at the Child and Adolescent Neuropsychiatry Unit of Padua University Hospital between 2018 and 2024. Clinical diagnosis was established according to DSM-5 criteria, supported by standardized tools such as the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). Data were extracted from medical records and included demographic, anamnestic, and comorbidity variables, results from EEG and MRI investigations, and genetic analyses (aCGH, FMR1, NGS panels). Statistical analyses were performed using IBM SPSS Statistics 29.0.1.0. Descriptive statistics were used to characterize the sample, and inferential analyses (ANOVA, chi-square, Pearson’s correlations) were applied to explore associations between genetic findings and clinical, cognitive, and behavioral variables. A significance threshold of p < 0.05 was adopted for all tests. Results: Out of 188 subjects with available genetic data, 42% presented positive findings, most frequently CNVs of variable size and clinical significance. The genetic-positive group clinical observation revealed greater impairment in social-communicative behaviors, including diminished joint attention, social smiling, and gaze quality. Moreover, they showed higher rates of epilepsy and EEG anomalies (particularly slow-wave abnormalities) and lower mean IQ scores across all WISC indices, with the largest differences in Full-Scale IQ and Verbal Comprehension. CBCL competence scales (Activities, Social, and School domains) were significantly lower among genetically positive patients, indicating reduced adaptive functioning, while broadband problem scales did not differ between groups. Conclusions: Our findings support the hypothesis that ASD with identifiable genetic alterations represents a clinically distinct subgroup characterized by broader neurodevelopmental vulnerability. These results reinforce the importance of integrating genetic, cognitive, and behavioral profiling within a precision-medicine framework to improve individualized assessment and intervention planning in ASD.

Introduzione: Il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) è un disturbo del neurosviluppo a insorgenza infantile e ad alta prevalenza, caratterizzato da difficoltà nell’interazione sociale e dalla presenza di comportamenti o interessi ristretti e ripetitivi. Nonostante i criteri diagnostici categoriali internazionalmente adottati, la patologia presenta un’elevata variabilità interindividuale e può manifestarsi con profili differenti per comportamento, eziologia, traiettorie di sviluppo, comorbidità e risposta agli interventi. L’obiettivo principale del nostro studio è stato valutare l’esistenza di possibili correlazioni lineari tra domini clinici, comportamentali o neuropsicologici e le alterazioni genetiche identificate. Metodi: È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo su una coorte di 253 bambini e adolescenti con diagnosi di Disturbo dello Spettro Autistico (ASD), valutati presso l’Unità Operativa di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza dell’Azienda Ospedaliera Università di Padova tra il 2018 e il 2024. La diagnosi clinica è stata formulata secondo i criteri del DSM-5 e supportata da strumenti standardizzati quali l’Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). I dati, estratti dalle cartelle cliniche, comprendevano variabili demografiche, anamnestiche e di comorbidità, risultati di indagini EEG e RM, e analisi genetiche (aCGH, FMR1, pannelli NGS). Le analisi statistiche sono state eseguite con IBM SPSS Statistics 29.0.1.0. Sono state utilizzate statistiche descrittive per la caratterizzazione del campione e analisi inferenziali (ANOVA, chi-quadro, correlazioni di Pearson) per esplorare le associazioni tra risultati genetici e variabili cliniche, cognitive e comportamentali. È stata adottata una soglia di significatività di p < 0,05 per tutti i test. Risultati: Tra i 188 soggetti con dati genetici disponibili, il 42% presentava alterazioni positive, per lo più copy number variants (CNV) di dimensioni e significato clinico variabile. Il gruppo con genetica positiva mostrava una maggiore compromissione nei comportamenti socio-comunicativi, inclusa una riduzione dell’attenzione condivisa, del sorriso sociale e della qualità dello sguardo. Inoltre, presentava una più alta prevalenza di epilessia e anomalie EEG (in particolare alterazioni a onde lente) e punteggi WISC con le maggiori differenze nel QI totale e nella Comprensione Verbale. Le scale di competenza del CBCL (Attività, Sociale e Scolastica) risultavano significativamente più basse nei soggetti con genetica positiva, indicando un ridotto funzionamento adattivo, mentre le scale dei problemi broadband non differivano tra i gruppi. Conclusioni: I nostri risultati supportano l’ipotesi che i soggetti con ASD e alterazioni genetiche identificabili rappresentino un sottogruppo clinicamente distinto, caratterizzato da una più ampia vulnerabilità neuroevolutiva. Questi dati rafforzano l’importanza di integrare la caratterizzazione genetica, cognitiva e comportamentale all’interno di un approccio di medicina di precisione, al fine di migliorare la valutazione individualizzata e la pianificazione degli interventi terapeutici nei disturbi dello spettro autistico