Effects of brain parcellation on functional connectivity analysis in cognitive decline of Parkinson’s disease

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized not only by motor impairments but also by significant cognitive decline. Understanding the functional mechanisms underlying these deficits is crucial for developing reliable biomarkers of disease progression. This thesis investigates how brain parcellation granularity influences the characterization of functional connectivity (FC) alterations associated with cognitive impairment in PD, using resting-state functional MRI (rs-fMRI) data. A cohort of 57 PD patients and 51 healthy controls was analyzed using four cortical parcellation schemes comprising 100, 200, 300, and 400 regions. A multi-level framework was implemented, including: (1) Regional Homogeneity (ReHo) to assess local synchronization; (2) edge-wise and network-level FC analyses to identify PD-related connectivity disruptions; and (3) correlations between FC measures and cognitive domain scores across six cognitive dimensions—attention, executive, visuospatial, memory, language, and social cognition. The results show that parcellation granularity systematically affects connectivity estimates. At the local level, the Regional Homogeneity measure exhibits significant relationships with parcel granularity, with higher values for smaller regions, indicating greater sensitivity in capturing local synchronization. At the level of functional connectivity, the Edge-wise analysis reveals that although finer parcellations increase the absolute number of significant connections, the need to correct for multiple comparisons leads to a proportional decrease in significant outcomes; however, this reduction is modest and attributable to a greater specificity of the detected alterations. Network-level analyses further indicate that finer parcellations allow the detection of a larger number of localized and domain-specific alterations, more consistent with the literature. Although the overall pattern of alterations between patients and controls remains stable as granularity increases, the differences become more pronounced for certain connections, such as those between the Salience/Ventral Attention and Default Mode networks in the language and attention domains; for intra- and inter-Somatomotor and Dorsal Attention interactions in the attentional and language domains; and for connections between the Visual and Dorsal Attention networks in the visuospatial and social-cognitive domains, emerging especially at finer parcellation levels. More broadly, the Somatomotor, Salience/Ventral Attention, and Dorsal Attention networks emerge as the primary loci of cognitive dysfunction in Parkinson’s disease, regardless of granularity. Overall, this work highlights that the choice of parcellation influences the detection and interpretation of functional alterations in Parkinson’s disease, underscoring the importance of a multi-scale approach to obtain more robust and sensitive analyses.

La malattia di Parkinson (PD) è una patologia neurodegenerativa progressiva caratterizzata non solo da disturbi motori, ma anche da un significativo declino cognitivo. Comprendere i meccanismi funzionali alla base di tali deficit è fondamentale per sviluppare biomarcatori affidabili dell’evoluzione della malattia. Questa tesi indaga in che modo la granularità della parcellazione cerebrale influenzi la caratterizzazione delle alterazioni della connettività funzionale (FC) associate al deficit cognitivo nella PD, utilizzando dati di risonanza magnetica funzionale a riposo (rs-fMRI). Un campione composto da 57 pazienti con PD e 51 controlli sani è stato analizzato utilizzando quattro schemi di parcellazione corticale comprendenti rispettivamente 100, 200, 300 e 400 regioni. È stato implementato un approccio analitico multilivello che includeva: (1) la valutazione della Regional Homogeneity (ReHo) per quantificare la sincronizzazione locale; (2) analisi della connettività funzionale a livello di connessione (Edge-wise) e di rete per identificare le alterazioni specifiche della PD (network-wise); e (3) analisi di correlazione tra le misure di connettività e i punteggi cognitivi in sei domini—attenzione, funzioni esecutive, abilità visuospaziali, memoria, linguaggio e cognizione sociale. I risultati evidenziano che la granularità della parcellazione influisce in modo sistematico sulle stime di connettività. A livello locale, la misura di Regional Homogeneity mostra relazioni significative con la granulosità della parcella, con valori più alti per regioni più piccole, indicando maggiore sensibilità nel catturare la sincronizzazione locale. A livello di connettività funzionale, l’analisi Edge-wise rivela che seppur con parcelle più fini aumenti il numero assoluto di connessioni significative, l'impatto determinato dalla necessità di correggere per test multipli determina una diminuzione in percentuale degli outcome significativi, tuttavia di modesta entità e giustificabile da una maggiore specificità delle alterazioni osservate. Le analisi a livello di rete, infine, indicano che parcellazioni più fini consentono di rilevare un numero maggiore di alterazioni localizzate e dominio-specifiche, maggiormente allineato alla letteratura. Seppur il pattern di alterazioni tra casi e controlli rimanga stabile all'aumentare della granulosità, le differenze si acuiscono per alcune connessioni, come quelle tra le reti Attentiva Ventrale e Default Mode nei domini linguistici e attentivi, per le interazioni intra- e inter Somatomotoria e Attentiva Dorsale nel dominio attentivo e linguistico e per quelle tra le reti Visuale e Attentiva Dorsale nel dominio visuospaziale e della cognizione sociale, emergendo soprattutto a parcellazioni più fini. Più in generale, le reti Somatomotoria, Attentiva Ventrale, Attentiva Dorsale emergono come i principali loci di disfunzione cognitiva nel Parkinson indipendentemente dalla granularità. Nel complesso, il lavoro evidenzia che la scelta della parcellazione influenza la rilevazione e l’interpretazione delle alterazioni funzionali nel Parkinson, sottolineando l’importanza di un approccio multi-scala per ottenere analisi più robuste e sensibili.