Time-conditional propensity score matching per la conduzione di studi retrospettivi osservazionali: simulazione in silico e applicazione al caso della classe di farmaci SGLT2 inibitori nella nefropatia diabetica.

Il diabete di tipo 2 è una patologia metabolica caratterizzata da un’alterazione dei meccanismi di secrezione o azione dell’insulina. I pazienti diabetici, oltre a presentare livelli elevati di glucosio plasmatico, sono a rischio di svariate e gravi complicanze; tra queste, la nefropatia diabetica risulta essere particolarmente preoccupante. Risulta, pertanto, di primaria importanza prevenire o ritardare l’insorgenza di tale complicanza; l’attenzione della comunità scientifica è rivolta alle opportunità farmacologiche che consentano, in contemporanea, il controllo glicemico e la gestione della nefropatia diabetica. Tra le classi di farmaci ipoglicemizzanti ad oggi utilizzate per la cura del diabete di tipo 2, i recentemente introdotti SGLT2 inibitori sembrano essere, sulla base degli esiti dei trial clinici sinora condotti, promettenti nel migliorare la prognosi nefrologica dei pazienti diabetici. Tuttavia, è necessario valutare l’efficacia comparativa sulla nefropatia diabetica degli SGLT2i rispetto ad altri farmaci situati alla stessa altezza dell’algoritmo terapeutico anche in contesti clinici reali, tramite la conduzione di studi retrospettivi osservazionali (RWS). Affinché i risultati di tale tipologia di studi siano affidabili, è d’obbligo l’utilizzo di strumenti metodologici che permettano la stima non polarizzata dell’effetto netto del trattamento sul particolare outcome di interesse. Infatti, negli RWS le caratteristiche dei soggetti trattati con un dato farmaco differiscono da quelle dei soggetti trattati con un farmaco alternativo e bisogna tener conto di queste differenze sistematiche tra le due diverse coorti di pazienti nel processo di stima dell’effetto del trattamento sull’outcome clinico di interesse. Lo stato dell’arte per la correzione per tali confounder è il propensity score matching (PSM). Il PSM presenta, tuttavia, un’importante limitazione: è applicabile al solo caso statico, contraddistinto dall’assenza di modifiche, nel tempo, del piano terapeutico di ciascun paziente. Il contesto terapeutico del diabete è, invece, fortemente dinamico. Per essere aderenti a tale scenario dinamico, è recentemente stata proposta un’estensione del PSM: il time-conditional propensity score matching (TCPSM). Il presente elaborato si inserisce in questo contesto in maniera duale. Dal punto di vista metodologico, si propone di esplorare le performance del PSM in un contesto statico simulato e di implementare, con l’aggiunta di una miglioria rispetto alla proposta reperibile in letteratura, l’innovativo TCPSM. Dal punto di vista dell’applicazione clinica, invece, ambisce a valutare l’effetto degli SGLT2i sulla malattia renale diabetica, mediante la conduzione di due RWS multicentro, l’uno con il PSM, l’altro con il TCPSM. Il presente elaborato è organizzato in cinque capitoli. Il capitolo 1 è dedicato alla delineazione del contesto clinico e all’esposizione della problematica metodologica relativa alla conduzione di un RWS. Tale primo capitolo si conclude con la dichiarazione degli obiettivi dell’elaborato e la sintetica presentazione dei suoi contenuti. Il capitolo 2 è dedicato alla descrizione teorica e implementativa dell’intero processo di conduzione di un RWS mediante le due diverse tecniche di correzione per i confounder oggetto del presente studio: il PSM e il TCPSM. Inoltre, si propone anche un framework di simulazione per la conduzione tramite PSM di un RWS con outcome di tipo time-to-event. Il capitolo 3 è dedicato all’applicazione delle due diverse tecniche di matching al caso clinico reale della valutazione d’efficacia comparativa degli SGLT2i rispetto ai DPP4i sulla nefropatia diabetica. Il capitolo 4 è riservato alla presentazione dei risultati. Il capitolo 5 conclude l’elaborato mediante una ricapitolazione dei principali risultati ottenuti e una delineazione dei possibili sviluppi futuri.