Inferenza di verosimiglianza sulla misura degli effetti dei trattamenti in studi caso-controllo in Network Control Risk Regression

Svariati ambiti della moderna ricerca clinica beneficiano di ampia copertura sia per numero di studi che per ventaglio di trattamenti confrontati. Ciò determina l'insorgere di due problemi: quello di trarre conclusioni inferenziali basate sull'informazione congiunta proveniente da tutte le prove svolte (trial) e quello di misurare l'incertezza tenendo conto dei diversi disegni sperimentali e caratteristiche dei campioni selezionati. La metanalisi su reti (Network Meta-Analysis, NMA) e la Control Risk Regression (CRR) sono metodi sviluppati per far fronte a tali questioni. Il primo utilizza una rappresentazione a grafo dei trattamenti considerati nel campione di studi selezionato, con l'obiettivo di valutarne a due a due la differenza di efficacia, anche quando mai comparati direttamente, mediante modelli multivariati ad effetti casuali, purchè sussistano opportune condizioni di transitività. La seconda tenta di mettere in relazione il rischio associato ad un trattamento con quello intrinseco della popolazione di riferimento; poichè latenti, queste variabili devono poter essere approssimate da quantità direttamente osservabili come la proporzione di eventi osservata rispettivamente sul gruppo dei trattati e su quello di controllo. Tener conto di questi aspetti in un modello lineare significa trattare ciascun termine come affetto da un errore aleatorio di misura, in generale non gaussiano. Tuttavia, l'applicazione congiunta di queste tecniche risulta ancora poco documentata in letteratura, perlopiù confinata a metodi bayesiani che, nel tentativo di modellare la distribuzione esatta degli errori di misura, introducono complessi integrali numerici quando ci si condiziona alla variabile esplicativa, dato che le densità a priori e la verosimiglianza non appartengono alla stessa famiglia coniugata. Per mantenere il problema computazionalmente trattabile si devono perciò imporre considerevoli semplificazioni sulla struttura di covarianza tra i diversi trial, che può tradursi in una valutazione dell'incertezza incompleta. Nella presente tesi si definisce dunque un framework statistico denominato “Network Control Risk Regression” (NCRR) che impiega un paradigma frequentista e un'approssimazione gaussiana del modello, affinchè sia possibile avere una forma chiusa della distribuzione condizionata della risposta (l'efficacia del trattamento) rispetto all'esplicativa (il rischio di base). Tramite degli studi di simulazione si misura la capacità del modello di gestire matrici di varianza-covarianza con un crescente numero di parametri liberi; si impiega il bootstrap parametrico per produrre intervalli di confidenza basati sulla verosimiglianza sugli effetti dei singoli trattamenti, anche quando la numerosità campionaria è ridotta. Si completa la dissertazione applicando il modello ad esempi reali riportati in altri lavori affini.