EFFETTI DELL’INIBIZIONE PERIFERICA DELL’INFLAMMASOMA NLRP3 SUI PROCESSI NEURODEGENERATIVI A LIVELLO CENTRALE IN UN MODELLO MURINO DI ALZHEIMER

La malattia di Alzheimer, una delle forme di demenza più comuni, sta diventando sempre più predominante a causa dell’allungamento della vita. È stato osservato che, oltre all’invecchiamento, anche il processo neuroinfiammatorio cronico ha un ruolo importante nella neurodegenerazione e quindi nell’insorgenza di tali forme di malattia. In particolare, riveste grande importanza l’asse funzionale intestino-cervello dal momento che numerosissimi studi hanno evidenziato la produzione e, successiva, migrazione di fattori infiammatori dai distretti periferici a quelli centrali. Nell’infiammazione cronica alla base di patologie di tipo metabolico, cardiovascolare, neurodegenerativo e oncologico ha un ruolo di primaria importanza l’inflammasoma NLRP3. L’inflammasoma è un complesso multiproteico al cui assemblaggio contribuiscono tre proteine: la proteina sensore NLRP3, con dominio pirinico ammino-terminale (PYD), un dominio centrale di legame ai nucleotidi e oligomerizzazione (NOD) e un dominio C-terminale di ripetizione ricco di leucina (LRR); l’ASC e la pro-caspasi 1. L’attivazione di NLRP3 genera citochine proinfiammatorie come IL-1β e IL-18 che favoriscono l’insorgenza di un’infiammazione cronica e, conseguentemente, lo sviluppo di malattie neurodegenerative. Lo scopo del presente studio è stato quello di analizzare gli effetti dell’inibizione selettiva dell’inflammasoma a livello periferico e, in generale, dell’infiammazione intestinale e valutare la possibile modulazione di parametri molecolari a livello centrale, al fine di contrastare il deficit cognitivo e le disfunzioni tipiche della malattia di Alzheimer. Nel presente studio, sono stati utilizzati topi SAMP8, che sviluppano precocemente disfunzione cognitiva, fosforilazione della p-Tau e accumulo del peptide Aβ e topi sani, SAMR1, con lo stesso background genetico. Un gruppo di animali SAMP8 è stato trattato con un inibitore selettivo di NLRP3, denominato composto INF176, mentre un altro gruppo è stato trattato con Palmitoiletanolamide (PEA), nota per le sue proprietà antinfiammatorie. È stata valutata la performance cognitiva attraverso test comportamentale, mentre, attraverso analisi Western Blot ed ELISA, l’espressione di marcatori di malattia (p-Tau e Aβ), fattori dell’infiammazione (NLRP3, caspasi 1, ASC, IL-1β), fattori dell’immunità innata (TLR2/4, NFkB attivo e non attivo), fattori antiossidanti (SOD1), perossidazione lipidica (MDA), fattore di neuroprotezione (SIRT1), fattore di neuroinfiammazione (Iba1) e marcatore di integrità di barriera (Claudina1),. La somministrazione di INF176 e di PEA contrasta l’infiammazione intestinale. In particolare, INF176 pur non essendo assorbito a livello intestinale, è capace di ridurre i processi neurodegenerativi e il deperimento cognitivo a livello centrale. Tali evidenze sostengono l’ipotesi di un nuovo possibile approccio terapeutico basato sulla modulazione dell’attività dell’NLRP3 coinvolto nell’infiammazione intestinale che risulta associata allo sviluppo della malattia di Alzheimer.