Studio degli effetti farmacologici di UCM924, un'agonista parziale e selettivo del recettore MT2 della melatonina, nei disturbi dello spettro autistico

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è definito come un disturbo dello sviluppo con diversi sintomi, tra cui comportamenti ripetitivi, ridotta socialità, disturbi del sonno e ansia. Si stima che nel mondo circa un bambino su 160 soffra di ASD. Nell'ultimo decennio, la melatonina (MLT), un ormone sintetizzato nella ghiandola pineale, è stata implicata nella fisiopatologia dell'ASD. Ad esempio, livelli alterati di MLT sono stati rilevati in sottogruppi di pazienti con ASD. La MLT agisce principalmente attraverso due recettori accoppiati a proteine G denominati MT1 e MT2 che sono ampiamente distribuiti nel cervello e noti per svolgere un ruolo in vari disturbi psichiatrici come l'ASD. Per questo la MLT esogena ad oggi è utilizzata per il trattamento dei sintomi dell'ASD nei bambini. Sfortunatamente, la MLT manca di selettività verso i recettori MT1 e MT2 e questi recettori mediano funzioni sia opposte che complementari. Inoltre, la MLT ha un'emivita molto breve. Per superare questi ostacoli, i ricercatori hanno sviluppato ligandi selettivi dei recettori MT1 o MT2. Tra questi, UCM924 è un agonista parziale e selettivo del recettore MT2. Lo scopo di questo studio di tesi è stato quello di studiare a livello preclinico, i possibili effetti neurofarmacologici di UCM924 su alcuni dei sintomi dei disturbi dello spettro autistico, tra cui comportamenti ripetitivi, ansia e alterata funzione sociale. Per raggiungere questo obiettivo, sono stati eseguiti esperimenti di farmacologia comportamentale in topi adolescenti e adulti, poiché i tratti dell’ASD sono rilevabili fin dalla tenera età e influenzano anche la popolazione adulta. Sono stati condotti diversi tipi di test comportamentali per esaminare l'effetto acuto di UCM924 attraverso iniezioni intraperitoneali a due differenti dosi (10-20 mg/Kg). I test eseguiti sono: Open Field Test (OFT) per esaminare gli effetti sull'ansia e sulla locomozione; Elevated Plus Maze Test (EPMT) e Light/Dark Box Test (LDBT) per studiare gli effetti sull'ansia; Marble Burying Test per valutare l'effetto del trattamento sul comportamento compulsivo; T-Maze test per esaminare la memoria; 3-chambers Sociability Test per studiare il comportamento sociale. Nell’OFT, UCM924 induce negli adulti una diminuzione della attività locomotoria dose-dipendente. La dose di 20 mg/kg, ma non quella di 10 mg/Kg, diminuisce significativamente il tempo trascorso nell’area centrale e il numero di entrate nel centro. Negli adolescenti UCM924 alla dose di 10 mg/Kg non produce alcun effetto. Nei test seguenti si è quindi deciso di testare la dose di UCM924 10 mg/kg in quanto mostra effetti sedativi. Sull’EPMT il trattamento con 10 mg/Kg non ha prodotto effetti nel tempo trascorso nelle braccia aperte e chiuse. Nel Light/Dark Box Test non è stato visto alcun effetto sulla permanenza nella zona illuminata. Nel Marble Burying test mentre UCM924 10 mg/kg non produce effetti negli adulti, negli adolescenti la percentuale di biglie sepolte è diminuita rispetto al veicolo. Nel labirinto a T, la latenza per la prima scelta di un braccio è diminuita dal farmaco nei topi adolescenti. Nel 3-Chamber-test il trattamento con UCM924 ha aumentato la preferenza sociale e la novità sociale negli adulti mentre non ha effetto alla stessa dose negli adolescenti. In conclusione, i dati qui ottenuti indicano che UCM924 può avere effetti terapeutici verso alcuni dei sintomi legati all'ASD. Questo composto merita quindi di essere ulteriormente studiato come possibile nuovo farmaco per il trattamento dell'ASD.