Analisi metanalitica della influenza della infezione da citomegalovirus sulla evoluzione clinica della infezione da virus HIV in soggetti adulti in trattamento antiretrovirale

Cytomegalovirus (CMV) coinfection is highly prevalent in people living with HIV (PLWH) and can affect immune reconstitution despite antiretroviral therapy. However, the extent and consistency of this association across studies remains unclear. Study objective: The objective of this study is to evaluate the impact of cytomegalovirus (CMV) seropositivity on the immunological response of people living with HIV on antiretroviral therapy (ART). Despite virological suppression, many patients experience incomplete immune recovery, and CMV is considered a possible determinant of this variability. Specifically, the study aims to clarify the association between CMV serology and three key immunological parameters: absolute CD4+ count, nadir absolute CD4+ count, and CD4/CD8 ratio, helping to define the role of CMV in modulating immune reconstitution. Methods: We conducted a Bayesian random-effects meta-analysis of observational studies examining the association between CMV serostatus and immunological outcomes (absolute CD4+ T-cell count and CD4/CD8 ratio) in people living with HIV. We searched for studies reporting these outcomes stratified by CMV serostatus. Seven studies comprising 11,791 participants were included. Risk of bias was assessed using an adapted ROBINS-I tool. We used Bayesian random-effects models, assessed convergence using R̂ and effective sample size, and conducted sensitivity analyses. Results: Six studies (n=10,819) contributed to the analysis of absolute CD4+ cell count, and six studies (n=11,288) contributed to the analysis of CD4/CD8 ratio. CMV seroprevalence was 83.4%. The pooled mean difference in absolute CD4+ cell count was 2.5 cells/µL (95% credible interval [CrI]: -33.1 to 33.9), indicating that there was no significant difference between CMV-seropositive and CMV-seronegative individuals. In contrast, the CD4/CD8 ratio was significantly lower in CMV-seropositive individuals (mean difference: -0.267; 95% CrI: -0.474 to -0.069; posterior probability = 99.0%). The results were robust across all sensitivity analyses. Substantial heterogeneity was observed for absolute CD4+ counts (I² = 75.3%). Conclusions: Although CMV seropositivity does not substantially impact the absolute value of CD4+ T cells in treated HIV infection, it is associated with a persistently lower CD4/CD8 ratio, an indicator of immune activation and senescence. These findings suggest that CMV may contribute to incomplete immune normalization despite effective antiretroviral therapy. Keywords: Cytomegalovirus; HIV; CD4/CD8 ratio; Immune reconstitution; Bayesian meta-analysis; Observational studies.

La coinfezione da citomegalovirus (CMV) è altamente prevalente nelle persone affette da HIV (PLWH) e può influire sulla ricostituzione immunitaria nonostante la terapia antiretrovirale. Tuttavia, l'entità e la consistenza di questa associazione nei vari studi rimane poco chiara. Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio è valutare l’impatto della sieropositività al citomegalovirus (CMV) sulla risposta immunologica delle persone che vivono con HIV in trattamento antiretrovirale (ART). Nonostante la soppressione virologica, molti pazienti presentano un recupero immunitario incompleto, e il CMV è considerato un possibile determinante di questa variabilità. In particolare, lo studio mira a chiarire l’associazione tra sierologia CMV e tre parametri immunologici chiave: il numero assoluto di CD4+, il nadir del numero assoluto di CD4+ e il rapporto CD4/CD8, contribuendo a definire il ruolo del CMV nella modulazione della ricostituzione immunitaria. Metodi: Abbiamo condotto una metanalisi bayesiana a effetti casuali di studi osservazionali che esaminavano l'associazione tra lo stato sierologico del CMV e gli esiti immunologici (numero assoluto dei linfociti T CD4+ e rapporto CD4/CD8) nelle persone che vivono con l'HIV. Abbiamo cercato studi che riportassero questi esiti stratificati in base allo stato sierologico del CMV. Sono stati inclusi sette studi che comprendevano 11.791 partecipanti. Il rischio di bias è stato valutato utilizzando uno strumento ROBINS-I adattato. Abbiamo utilizzato modelli bayesiani a effetti casuali, valutato la convergenza utilizzando R̂ e la dimensione effettiva del campione e condotto analisi di sensibilità. Risultati: Sei studi (n=10.819) hanno contribuito all'analisi del numero assoluto delle cellule CD4+ e sei studi (n=11.288) all'analisi del rapporto CD4/CD8. La sieroprevalenza del CMV era dell'83,4%. La differenza media aggregata nel numero assoluto di CD4+ era di 2,5 cellule/µL (intervallo di credibilità [CrI] al 95%: da -33,1 a 33,9), indicando che non vi era alcuna differenza significativa tra gli individui sieropositivi al CMV e quelli sieronegativi al CMV. Al contrario, il rapporto CD4/CD8 era significativamente più basso negli individui sieropositivi al CMV (differenza media: -0,267; CrI al 95%: da -0,474 a -0,069; probabilità posteriore = 99,0%). I risultati erano robusti in tutte le analisi di sensibilità. È stata osservata una sostanziale eterogeneità per il numero assoluto di CD4+ (I² = 75,3%). Conclusioni: Sebbene la sieropositività al CMV non abbia un impatto sostanziale sul valore assoluto dei linfociti T CD4+ nell'infezione da HIV trattata, è associata a un rapporto CD4/CD8 persistentemente più basso, un indicatore di attivazione immunitaria e senescenza. Questi risultati suggeriscono che il CMV può contribuire a una normalizzazione immunitaria incompleta nonostante una terapia antiretrovirale efficace. Parole chiave: Citomegalovirus; HIV; Rapporto CD4/CD8; Ricostituzione immunitaria; Metanalisi bayesiana; Studi osservazionali.