Profilo cognitivo nelle 4R taupatie e correlazione con i biomarcatori di co-patologia di Alzheimer

Introduction: 4R tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by phosphorylated aggregates of 4R tau, i.e., isoforms with four repeats of the microtubule-binding domain (MTBD) sequence of the tau protein. Progressive supranuclear palsy (PSP) and corticobasal degeneration (CBD) are the two best characterized pathologies within this group. Alzheimer's disease (AD) co-pathology is very common in 4R tauopathies and the biomarker phosphorylated tau-217 (pTau-217) has recently been shown to reliably detect AD co-pathology. Aim of the study: This study aims to investigate in vivo the impact of AD co-pathology on the clinical presentation of 4R tauopathies. Materials and methods: Fifty-five patients with a clinical diagnosis of 4R tauopathy were recruited at the University Hospital of Padua. All underwent neurological, cognitive, MRI evaluation. The main biomarkers of AD co-pathology were searched in blood and cerebrospinal fluid samples, such as Aβ42, pTau-181, pTau217, neurofilament light chain (NfL) and glial fibrillary acidic protein (GFAP). Results: 25.9% of patients had positive plasma pTau-217. Higher levels of GFAP (mean 287.6 vs 175.2 ng/L) and NfL (mean 106.8 vs 26.6 ng/L) were found in the pTau-217 positive cohort. A significant association was found between pTau-217 and Montreal Cognitive Assessment Memory Index Score (MoCA-MIS) (p = 0.022) and between pTau-217 and the Parkinson's Disease–Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS; p = 0.006). An inverse association was also observed between delayed recall ROCF and pTau-217 levels (p = 0.008). II level neuropsychological evaluation showed marked differences between PSP phenotypes in the attentional domain, with worse performance in the PSP-cortical group compared to PSP-RS (95% CI -0.170 - 1.512, d = 0.69) and PSP-subcortical group (95% CI 0.030 – 1.692, d = 0.89). Discussion: A significant correlation was demonstrated between pTau-217 concentrations with MoCA-MIS and delayed recall ROCF, two tests investigating memory functions, and with PD-CFRS, a functional autonomy rating scale. Higher levels of GFAP, a marker of neuroinflammation, and NfL, a marker of neuroaxonal damage, were also found in pTau-217-positive patients. Conclusion: These findings support the hypothesis that Alzheimer's Disease co-pathology may influence the clinical manifestation of 4R tauopathies, inducing amnesic cognitive deficits and contributing to neuroinflammation.

Introduzione: Le 4R taupatie sono patologie neurodegenerative caratterizzate da aggregati fosforilati di 4R tau, ovvero le isoforme con quattro ripetizioni della sequenza del dominio di legame ai microtubuli (MTBD) della proteina tau. La paralisi sopranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione corticobasale (CBD) sono le due patologie meglio caratterizzate all'interno di questo gruppo. La co-patologia della malattia di Alzheimer (AD) è molto frequente nelle 4R taupatie e recentemente è stato dimostrato che il biomarcatore tau-217 fosforilata (pTau-217) rileva in modo affidabile la co-patologia di AD. Scopo dello studio: Questo studio mira a studiare in vivo l'impatto della co-patologia di AD sulla presentazione clinica delle 4R taupatie. Materiali e metodi: Sono stati reclutati 55 pazienti con diagnosi clinica di 4R taupatia presso l'Ospedale Universitario di Padova. Tutti sono stati sottoposti a valutazione neurologica, cognitiva, MRI. Sono stati ricercati i principali biomarcatori di co-patologia di AD su campioni ematici e liquorali, come Aβ42, pTau-181, pTau-217, la catena leggera dei neurofilamenti (NfL) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP). Risultati: Il 25,9% dei pazienti aveva pTau-217 plasmatica positiva. Nella coorte pTau-217 positiva sono stati riscontrati livelli più elevati di GFAP (media 287,6 vs 175,2 ng/L) e NfL (media 106,8 vs 26,6 ng/L). È stata riscontrata un'associazione significativa tra pTau-217 e il Montreal Cognitive Assessment Memory Index Score (MoCA-MIS) (p = 0,022) e tra pTau-217 e la Parkinson's Disease–Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS; p = 0,006). È stata anche osservata un'associazione inversa tra il richiamo ritardato del ROCF e i livelli di pTau-217 (p = 0,008). La valutazione neuropsicologica di II livello ha evidenziato marcate differenze tra i fenotipi PSP nel dominio attentivo, con prestazioni peggiori nel gruppo PSP-corticale rispetto a PSP-RS (95% CI -0,170 - 1,512, d = 0,69) e PSP-sottocorticale (95% CI 0,030 – 1,692, d = 0,89). Discussione: È stata dimostrata una correlazione significativa tra le concentrazioni di pTau-217 con MoCA-MIS e richiamo ritardato ROCF, due test che indagano le funzioni mnesiche, e con la PD-CFRS, una scala di valutazione dell’autonomia funzionale. Nei pazienti pTau-217 positivi sono stati riscontrati anche livelli più elevati di GFAP, marcatore di neuroinfiammazione, e NfL, marcatore di danno neuroassonale. Conclusione: Questi risultati supportano l’ipotesi che la co-patologia di Alzheimer possa influenzare la manifestazione clinica delle 4R taupatie, inducendo deficit cognitivi mnesici e contribuendo alla neuroinfiammazione.