Il cGAMP derivato dalle cellule tumorali limita l’attività dei linfociti T CD8+ associati ai tumori

In questo elaborato di tesi viene discusso l’articolo scientifico “Cancer-cell-derived cGAMP limits the activity of tumor-associated CD8+T cells” di Herbst et al., pubblicato sulla rivista Cell Reports nell’aprile del 2025, discutendo i metodi, risultati e conclusioni di questo studio seguendo la struttura originale dell’articolo. In questo lavoro sono stati analizzati gli effetti contrastanti del GMP-AMP ciclico (cGAMP), derivato dalle cellule tumorali, sull’attività dei linfociti T CD8+ utilizzando un modello tumorale murino con espressione inducibile della GMP-AMP ciclica (cGAMP) sintasi (cGAS). La proteina cGAS è un sensore di DNA citosolico, sia esogeno che endogeno, al quale si lega ed attiva l’espressione e sintesi di cGAMP: un secondo messaggero che lega lo stimolatore dei geni dell’interferone (STING) attivandolo. Questo permette la produzione di interferoni di tipo I (IFN-I): citochine coinvolte nella risposta immunitaria. Il cGAMP derivato dalle cellule tumorali, quindi, attiva una risposta sostenuta da IFN-I nel microambiente tumorale, portando ad una migliore restrizione tumorale dipendente dalle cellule T CD8+. Però, cGAMP limita la funzione, proliferazione e sopravvivenza delle cellule T CD8+ esprimenti STING, mentre la carenza di STING nelle cellule T CD8+ aumenta la restrizione tumorale. Questi risultati suggeriscono che la segnalazione di STING agisce come un checkpoint che bilancia l’immunità tumorale.