Nuovi derivati del Pioglitazone: attività biologica e meccanismo d’azione

Il pioglitazone è un farmaco appartenente alla famiglia dei tiazolidindioni, approvati a partire dal 1999 per il trattamento del diabete di tipo 2, che agisce come agonista del recettore nucleare PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), una isoforma di PPAR principalmente presente nel tessuto adiposo e nei macrofagi. Studi recenti hanno dimostrato come l’attivazione di PPAR-γ abbia un ruolo importante anche nel sistema nervoso centrale, dove è in grado di contrastare la neuro-infiammazione, alla base di malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer. Il Pioglitazone è stato quindi rivalutato nel trattamento della neurodegenerazione. Il suo meccanismo d’azione a livello cellulare include però diversi bersagli: oltre a PPAR-γ il pioglitazone è un inibitore competitivo della monoamino ossidasi di tipo B (MAO B), uno dei bersagli molecolari del Parkinson e di altre malattie neurodegenerative. Con queste premesse, allo scopo di individuare nuovi farmaci da sviluppare nel campo della neurodegenerazione, sono stati sintetizzati 5 derivati del pioglitazone, progettati per inibire MAO B. Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di studiare le proprietà di questi composti come inibitori di MAO B, valutandone le capacità inibitorie ed il meccanismo d’azione. Ne è stata inoltre valutata la citotossicità in alcune linee cellulari tumorali umane e in cellule non tumorigeniche. I risultati ottenuti dimostrano la non citotossicità dei nuovi derivati, e in particolare, uno dei pioglitazone-derivati si è dimostrato un nuovo e potente inibitore irreversibile di MAO B.