IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICA IN STADIO INIZIALE A RISCHIO DI PROGRESSIONE: RUOLO DI RECENTI SCORE PROGNOSTICI

Aim of the study    The aim of our study was to determine which patients with CLL in early, Binet A,  stage would  undergo treatment  by applying three  prognostic scores to our study  population. At the same time, we aimed to compare our results with those of the  working group that developed them and to evaluate their applicability and quality.    Methods  We collected data from three cohorts of patients from the centers of the University  Hospital of Padua, the Policlino of Milan and the Gemelli University Hospital, for  a  total  of  819  patients.  We  then  proceeded  to  apply  the  prognostic  scores  International  Prognostic  Index  for  Chronic  Lymphocytic Leukemia (CLL­IPI),  International  Prognostic  Score  for  Early­stage  CLL  (IPS­A)  and  Alternative  International Prognostic Score for Early­stage CLL (AIPS­A), and calculated the  time  to  first  treatment  and  overall  survival.  We  evalueted  discrimination  by  determining the C­statistic and Akaike score.    Results  Eight hundred nineteen patients with Binet A stage CLL were enrolled. They had  an  average  age  at  diagnosis  of  62.95  years  and  were  slightly  more  male  than  female  (57.8%  against  42.2%);  38.7%  had  palpable  lymph  nodes,  29.5%  had  a  lymphocyte  count  above  the  cut­off  level  of  15,000/μL,  7.3%  had  β₂­ microglobulin ≥3.5 mg/L, 35.2% had unmutated IGHV, 5.1% and 5.3% of patients  harbor  11q  and  17p  deletion  respectively.  TP53  was  mutated  in  4%  of  cases.  Overall, 39.8% of patients underwent  at  least one  line of therapy and 15%  died.  After applying the CLL­IPI score, 61% of patients were categorized as low risk,  31% as intermediate risk, 6% as high risk and 2% as very high risk. By applying  the IPS­A scoring system, 35% of patients were categorized as low risk, 36% as  intermediate risk and 29% as high risk. By applying the AIPS­A scoring system,  49% of patients were categorized as low risk, 34% as intermediate risk and 17%  as high risk. Using the CLL­IPI, the 5­year cumulative risk of treatment initiation  was  16.3%,  14.9%,  52.6%,  57.5%,  and  79.4%  for  scores  0,  1,  2,  3,  ≥4,  respectively.  The  C­statistic  was  0.689.  Using  the  IPS­A,  the  5­year  cumulative  risk of treatment initiation was 8.1%, 26.4%, 58.7% and 76.8% for scores 0, 1, 2  and  3  respectively.  The  C­statistic  was  0.749.  Using  the  AIPS­A,  the  5­year  cumulative  risk  of  treatment  initiation  was  10%,  35.7%,  71%  and  78.1%  for  scores 0, 1, 2 and 3 respectively. The C­statistic was 0.684.    Discussion  In conclusion, we validated these scores in an independent milticenters cohort of  CLL patients, confirming a good capacity of all scores in distinguishing between  different risk categories. The IPS­A, in particular, proved to the best at predicting  which patients would need to start first­line treatment. Whether these smoldering  CLL patients might  benefit  fom early treatment  with targeted agents in unknown  and deserve further investigations.

Scopo dello studio  Lo scopo del nostro studio è determinare quali pazienti con LLC in stadio iniziale,  Binet A, necessiteranno di iniziare un trattamento applicando tre score prognostici  alla  nostra  popolazione  di  studio.  Allo  stesso  tempo,  andremo  a  confrontare  i  nostri risultati con quelli dei gruppi di lavoro che li hanno sviluppati, per valutare  la loro applicabilità e qualità.    Materiali e metodi  Abbiamo raccolto dati da tre coorti di pazienti dai centri dell’Azienda Ospedale­ Università di Padova, del Policlinico di Milano e del Policlinico Gemelli di Roma,  per  un  totale  di  819  pazienti.  Abbiamo  poi  applicato  gli  score  prognostici  International  Prognostic  Index  for  Chronic  Lymphocytic Leukemia (CLL­IPI),  International  Prognostic  Score  for  Early­stage  CLL  (IPS­A)  e  Alternative  International Prognostic Score for Early­stage CLL (AIPS­A) e calcolato il tempo  al  primo  trattamento  e  la  sopravvivenza  globale.  Abbiamo  valutato  la   discriminazione determinando il C­index e il criterio di informazione di Akaike.    Risultati   Sono stati reclutati 819 pazienti con LLC in stadio Binet A. Presentavano un’età  media alla diagnosi di 62,95  anni,  erano  prevalentemente maschi (57,8%  contro  42,2%); il 38,7% aveva linfonodi palpabili, il 29,5% aveva una conta linfocitaria  sopra 15.000/μL, il 7,3% aveva la β₂­microglobulina ≥3.5  mg/L,  il 35,2% aveva  IGHV  non  mutato,  il  5,1%  e  il  5,3%  dei  pazienti  portavano  rispettivamente  le   delezioni  11q  e  17p.  TP53  era  mutato  nel  4%  dei  casi.  Complessivamente,  il  39,8%  dei pazienti è andato incontro  ad almeno una  linea di terapia e  il 15%  è  morto.  Applicando  il  CLL­IPI,  il  61%  dei  pazienti  erano  classificati  a  rischio   basso, il 31% a intermedio, il 6% ad alto e il 2% a molto alto. Applicando l’IPS­A,  il  35%  dei  pazienti  era  a  rischio  basso,  il  36%  a  intermedio  e  il  29%  ad  alto.   Applicando l’AIPS­A, il 49% dei pazienti era a rischio basso, il 34% a intermedio  e  il  17%  ad  alto.  Usando  il  CLL­IPI,  l’incidenza  cumulativa  di  trattamento  a  5   anni era rispettivamente del 16,35, 14,9%, 52,6%, 57,5% e 79,4% per gli score 0,  1, 2, 3 e ≥4. Il C­index era di 0,689. Usando l’IPS­A, l’incidenza cumulativa di  trattamento a 5 anni era rispettivamente dell’8,1%, 26,4%, 58,7% e 76,8% per gli  score  0,  1,  2  e  3.  Il  C­index  era  di  0,749.  Usando  l’AIPS­A,  l’incidenza   cumulativa  di  trattamento  a  5  anni  era  rispettivamente  del  10%,  35,7%,  71%  e   78,1% per gli score 0, 1, 2 e 3. Il C­index era di 0,684.    Discussione  In  conclusione,  abbiamo  validato  questi  score  in  una  coorte  multicentrica  indipendente  di  pazienti  con  LLC,  confermando  una  buona  capacità  di  tutti  gli  score  nel distinguere  fra  le diverse classi di rischio. L’IPS­A,  in particolare,  si è  dimostrato  il  migliore  nel predire quali pazienti avrebbero  richiesto  di iniziare  il  trattamento  di  prima  linea.  Se  questi  pazienti  con  LLC  smoldering  potrebbero  beneficiare  di  un  trattamento  precoce  con  agenti  mirati  è  ancora  da  chiarire  e  merita ulteriori indagini.