La presentazione dell’antigene da parte dei macrofagi associati al tumore induce la transizione dei linfociti T dallo stato di esausti progenitori a quello di esausti terminali.

Il glioblastoma è un tumore cerebrale altamente aggressivo, caratterizzato da un microambiente tumorale fortemente immunosoppressivo, in cui l’attività dei linfociti T CD8⁺ risulta compromessa da un’esposizione antigenica cronica e persistente. In questo studio sono state analizzate le interazioni cellulari intratumorali che regolano la transizione delle cellule T citotossiche verso uno stato di esaurimento terminale. In particolare, l’attenzione è stata rivolta a due sottopopolazioni funzionalmente distinte: le cellule T esauste progenitrici (Tex_prog), dotate di caratteristiche staminali, e le cellule T esauste terminali (Tex_term). Utilizzando modelli murini geneticamente modificati, citofluorimetria multiparametrica, trasferimento adottivo di cellule T CD8⁺ antigene-specifiche, inattivazione dei complessi MHC-I tramite CRISPR-Cas9 e sistemi di co-coltura, è stato dimostrato che la presentazione antigenica da parte delle cellule tumorali non è indispensabile per indurre l’esaurimento delle cellule T. Al contrario, i macrofagi associati al tumore (TAM) rappresentano la principale fonte di stimolazione antigenica responsabile della conversione delle Tex_prog in Tex_term. È stato inoltre definito un indice, PETER, che riflette il rapporto tra queste due popolazioni e diminuisce con la progressione tumorale. La deplezione dei TAM aumenta la frequenza delle Tex_prog, migliora il valore di PETER e potenzia la risposta all’immunoterapia anti-PD1, indicando le interazioni TAM–cellule T come promettente bersaglio terapeutico.