Nuovi complessi organometallici di iridio(III) come potenziali agenti antiproliferativi: studio del meccanismo d’azione

La terapia antineoplastica si fonda in larga misura sull’impiego di farmaci citotossici in grado di interferire con i meccanismi fondamentali di crescita e di proliferazione cellulare. Tra questi, il cisplatino rappresenta uno dei complessi metallici che ha ricevuto maggiore attenzione nella comune pratica clinica, sebbene il suo impiego sia limitato da importanti effetti collaterali e dall’insorgenza di fenomeni di resistenza. Tuttavia, il suo comprovato successo terapeutico nella cura di alcuni tipi di neoplasie, inclusi il cancro ai testicoli, alle ovaie, alla vescica e ai polmoni, ha stimolato la progettazione di nuovi complessi di coordinazione, contenenti centri metallici alternativi, in grado di ovviare alle problematiche correlate al farmaco e utilizzabili nel trattamento delle patologie neoplastiche. In questo contesto, una classe promettente di nuovi candidati agenti antitumorali può essere rappresentata da complessi organometallici a base di iridio (Ir(III)), sviluppati con l’obiettivo di ottenere un migliore profilo di efficacia e di sicurezza rispetto ai farmaci a base di platino. Alcuni agenti contenenti Ir(III) hanno dimostrato numerose attività biologiche oltre a quella antitumorale, tra cui proprietà antibatteriche, anti-angiogeniche e antiossidanti; inoltre, Ir(III) può fungere da reagente per il bioimaging e trovare applicazione nella terapia fotodinamica. I meccanismi antiproliferativi ipotizzati per i complessi di Ir(III) riportati in letteratura, convergono principalmente su un’interferenza a livello mitocondriale e lisosomiale, con un conseguente aumento della produzione di Specie Reattive dell’Ossigeno e attivazione della via apoptotica mitocondriale, nonché dell’autofagia e dei processi di ferroptosi e di piroptosi. In questo contesto si inserisce lo studio dei sei complessi di Ir(III) riportati in questa tesi, di cui se ne è indagata inizialmente la potenziale attività citotossica in vitro su quattro linee cellulari tumorali umane: A2780 (carcinoma ovarico), A2780cis (carcinoma ovarico resistente al cisplatino), LN-229 (glioblastoma) e Hep-G2 (carcinoma epatocellulare), e su cellule epiteliali mesoteliche non tumorigeniche immortalizzate (Met-5A). Successivamente, per il complesso dimostratosi più interessante, è stato approfondito il possibile meccanismo d’azione intracellulare, e in particolare mediante analisi citofluorimetrica si è studiato l’effetto sul ciclo cellulare e sulla funzionalità della membrana mitocondriale. Infine, è stato valutato lo stato redox intracellulare e sono state acquisite immagini di microscopia confocale per valutare l’impatto sulle componenti intracellulari. I risultati ottenuti hanno permesso di evidenziare un effetto significativo a livello di microtubuli e di equilibrio redox intracellulare.