Ruolo dell’interazione tra testosterone e uniporto mitocondriale del calcio nel carcinoma prostatico

Il carcinoma prostatico (PCa) è una neoplasia maligna che ha origine nella ghiandola prostatica e costituisce la causa più comune di decessi correlati al cancro negli uomini. La sua progressione è principalmente guidata dalla segnalazione del recettore degli androgeni (AR), attivata da testosterone e diidrotestosterone. Nonostante nelle prime fasi la malattia sia tenuta sotto controllo grazie alla terapia di deprivazione androgenica, il tumore può evolvere in una forma resistente alla castrazione (CRPC), con riattivazione della via AR. I mitocondri accumulano calcio in risposta al rilascio di questo ione da parte del reticolo endoplasmatico, grazie all’esistenza di specifici contatti reticolo-mitocondri e alla presenza dell’uniporto mitocondriale del calcio (MCU), un complesso proteico altamente selettivo situato nella membrana mitocondriale interna. Recentemente, uno screening eseguito nel laboratorio dove ho svolto questo lavoro di tesi ha permesso di identificare il testosterone come un nuovo attivatore di MCU. In particolare il testosterone attiva MCU acutamente, attraverso un meccanismo non genomico, anche in cellule prive di AR. Inoltre, dati preliminari hanno evidenziato come l'asse testosterone-MCU abbia un ruolo nella promozione di un fenotipo tumorale più aggressivo in cellule di CRPC. Lo scopo del mio lavoro di tesi è stato comprendere il meccanismo attraverso cui il testosterone modula l’attività di MCU e chiarire il processo responsabile del fenotipo più aggressivo indotto dal testosterone nelle cellule di CRPC. I risultati ottenuti escludono un’azione del testosterone sul numero di contatti reticolo-mitocondri e sulla fluidità delle membrane mitocondriali. Inoltre il testosterone promuove la fusione dei mitocondri in maniera MCU-dipendente. In futuro si vorrà studiare se il testosterone interagisce con il complesso MCU ed indagare se la fusione mitocondriale sia alla base del fenotipo tumorale più aggressivo osservato nelle cellule di CRPC.