Ruolo della ferroptosi nel colangiocarcinoma intraepatico: studio immunoistochimico e molecolare

ABSTRACT Background: Il colangiocarcinoma intraepatico (iCCA) è un tumore con una prognosi infausta e spesso caratterizzato da un microambiente anti-apoptotico, punto chiave della frequente resistenza alla chemioterapia. E’ stato descritto un sottogruppo di iCCAs con mutazione dei geni isocitrato deidrogenasi 1 o 2 (IDH1-2), che ha dimostrato una prognosi migliore. La ferroptosi è una modalità di morte cellulare regolata ferro-dipendente attivata dall’inibizione dell’enzima glutatione perossidasi 4 (GPX4), che può essere indotta anche farmacologicamente. E’ noto che GPX4 sia overespresso in molti tumori aggressivi, mentre la sua espressione risulta inibita in cellule con mutazione IDH1R132C. Nel nostro studio abbiamo indagato l’espressione dei marker di attivazione della ferroptosi in casi di iCCA e la sua correlazione con le caratteristiche clinico-patologiche dei pazienti e lo status di IDH1-2. Materiali e Metodi: Sono stati selezionati 112 pazienti sottoposti a resezione epatica o biopsia epatica per iCCA. L’attivazione della ferroptosi è stata indagata tramite colorazioni immunoistochimiche per il recettore della transferrina 1 (TFR1) e GPX4, e colorazione istochimica di Perls per la valutazione dei depositi intratumorali di ferro. Su 90 pazienti sono state inoltre eseguite indagini molecolari per la ricerca delle principali mutazioni di IDH1-2 tramite real-time polymerase chain reaction. Risultati: Nel 79.5% dei casi GPX4 è risultato overespresso ed ha dimostrato una correlazione diretta con la presenza di fattori prognostici istologici sfavorevoli (alto grado di differenziazione, invasione vascolare e perineurale; p <0.005 per tutti) e con una prognosi peggiore (OS p = 0.03; DFS p = 0.01). In circa il 12% dei casi abbiamo osservato il single nucleotide polymorphism (SNP) IDH1105GGT, mai descritto finora nel iCCA, che è risultato correlare con un grado tumorale più basso (p <0.0001), con una sopravvivenza globale più lunga (p = 0.04) e con livelli più bassi di GPX4 (p = 0.001). Conclusioni: Il nostro studio ha dimostrato per la prima volta che nella maggior parte dei iCCAs la ferroptosi non risulta attiva, e che la sua attivazione correla con lo status di IDH1-2. Questo supporta un possibile ruolo terapeutico dei farmaci induttori della ferroptosi nei pazienti con iCCA, soprattutto nei casi resistenti alle terapie.