INQUADRAMENTO DEL PROFILO DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE

Background: Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide.The immune system plays an important role in the pathophysiology of atherosclerosis and the adaptive immunity can act with pro-atherogenic or protective mechanisms, although its role has not been fully clarified yet. Aim of the study: To assess the cardiovascular risk profile in a cohort of patients suffering from CVID, in order to obtaining a clinical and epidemiological analysis and investigating the role of B lymphocytes in the pathophysiology of cardiovascular diseases. Materials and methods: An observational, retrospective-prospective cohort study was performed on patients with primary antibody immunodeficiency followed by the Regional Center for Rare Immunological and Respiratory Diseases of the Ca' Foncello Hospital in Treviso (Department of Medicine - DIMED, University of Padua). Anamnestic and biochemical data related to the metabolic profile, as well as blood pressure and waist circumference were collected. In addition, in a subgroup of patients, gene expression analyses of LDL receptor (LDLr) and mineralocorticoid receptor (MR) by B lymphocytes were performed. In vivo analyses were also performed in a subgroup, with the aim to determine arterial stiffness and carotid intima-media thickness (IMT). Results: 163 patients with primary antibody immunodeficiency including 74 males and 89 females, aged between 17 and 82 years (mean 50.9 years ± 14.4) were enrolled in the study. Focusing on the 123 patients diagnosed with CVID, the analyses were performed by comparing the subgroup of patients with clinical phenotype characterized by infection only (not complicated) with the subgroup presenting at least one disease-associated complication (complicated). As expected, complicated patients presented an increased frequency of autoimmune manifestations and a higher prevalence of the use of immunosuppressive therapy. In terms of immunological characteristics, the comparison between the two subgroups showed a lower level of IgG and IgA at diagnosis in the group with a complicated phenotype, with a consequent need for significantly higher replacement therapy dosage. In addition, there was a significant increase in granulated T lymphocytes in the complicated subgroup. The comparison also showed significantly lower levels of total and HDL cholesterol and of glycated hemoglobin in the group of patients with complicated phenotype, all other cardiovascular risk factors being equal. The in vivo analysis of cardiovascular damage parameters and the evaluation of the expression of LDLr and MR receptors did not find significant differences between the two groups. Conclusions: Results suggest that some clinical disease phenotypes may be associated with different cardiovascular risk profiles, possibly based on the different underlying immunological alterations. The data related to T and B lymphocyte subpopulations offer some hints regarding their possible role in the pathophysiology of CVD and, although insufficient to draw definitive conclusions, lay the foundations for further studies with the aim to investigate the impact of cardiovascular diseases in the context of primary immunodeficiencies such as CVID. Furthermore, they could be useful in the search for new therapeutic targets for the prevention and treatment of CVD also in immunocompetent subjects. Further insights in this field may provide useful information to understand whether CVDs should be considered as simple comorbidities or if they are part of the clinical phenotype of immunodeficiency, thus requiring specific follow-up protocols in order to prevent their onset.

Obiettivi dello studio: Inquadrare il profilo di rischio cardiovascolare in una coorte di pazienti affetti da IDCV, con lo scopo di ottenere un’analisi clinica ed epidemiologica ed indagare il ruolo dei linfociti B nella fisiopatologia delle malattie cardiovascolari. Materiali e metodi: È stato eseguito uno studio osservazionale, di coorte, retrospettivo-prospettico, su pazienti affetti da immunodeficienza primitiva anticorpale seguiti presso il Centro Regionale per le Malattie Rare Immunologiche e dell’Apparato Respiratorio dell’Ospedale Ca’ Foncello di Treviso (Dipartimento di Medicina – DIMED, Università degli Studi di Padova). Sono stati raccolti i dati anamnestici e bioumorali inerenti al profilo metabolico, oltre alla pressione arteriosa e la circonferenza vita. Inoltre, in un gruppo di pazienti, sono state eseguite delle analisi di espressione genica dei recettori per LDL (LDLr) e dei mineralcorticoidi (MR) da parte dei linfociti B e sono state condotte delle analisi in vivo con lo scopo di determinare la stiffness arteriosa e lo spessore medio-intimale carotideo. Risultati: Sono stati arruolati 163 pazienti con immunodeficienza anticorpale primitiva di cui 74 maschi e 89 femmine, di età compresa tra 17 e 82 anni (media 50,9 anni ± 14,4). Restringendo le indagini ai 123 con diagnosi di IDCV, le analisi sono state effettuate confrontando il sottogruppo di pazienti con fenotipo clinico caratterizzato da sola diatesi infettiva (infection only – non complicato) con il restante sottogruppo che presenta almeno una complicanza di malattia associata (fenotipo complicato). I pazienti con fenotipo complicato presentano una frequenza significativamente aumentata di manifestazioni autoimmuni ed una maggiore prevalenza nell’uso di terapia steroidea ed immunosoppressiva. Per quanto riguarda le caratteristiche immunologiche, il confronto tra i due gruppi ha evidenziato un livello significativamente inferiore di IgG e IgA alla diagnosi nel gruppo con fenotipo complicato, con conseguente necessità di dosaggio di terapia sostitutiva significativamente maggiore. Inoltre, è emerso un aumento significativo di linfociti T granulati nel gruppo di pazienti con fenotipo complicato. Il confronto ha poi evidenziato livelli significativamente inferiori di colesterolo totale, HDL ed emoglobina glicata nel gruppo di pazienti con fenotipo complicato, a parità degli altri fattori di rischio cardiovascolare. L’analisi in vivo dei parametri di danno cardiovascolare e la valutazione dell’espressione dei recettori LDLr e MR non hanno riscontrato differenze significative tra i due gruppi. Conclusioni: I risultati suggeriscono che alcuni fenotipi clinici di malattia potrebbero associarsi a differenti profili di rischio cardiovascolare, probabilmente sulla base delle diverse alterazioni immunologiche (e genetiche) sottostanti. I dati relativi alle sottopopolazioni linfocitarie T e B offrono degli spunti di riflessione riguardo al loro possibile ruolo nella fisiopatologia delle MCV e, nonostante i dati siano insufficienti a trarre delle conclusioni definitive, pongono le basi per ulteriori studi volti ad approfondire il ruolo delle malattie cardiovascolari nel contesto delle immunodeficienze primitive come la IDCV e per la successiva individuazione di nuovi bersagli terapeutici per la prevenzione e il trattamento delle MCV anche nei soggetti immunocompetenti. Inoltre, ulteriori approfondimenti in questo campo, potranno fornire informazioni utili a comprendere se le MCV devono essere considerate come semplici co-morbidità oppure se fanno parte del fenotipo clinico dell’immunodeficienza e necessitano di uno specifico follow up, con lo scopo di prevenirne l’insorgenza.