Modelli matematici per la valutazione preclinica del rischio di aritmia cardiaca indotta da farmaci

Come effetto collaterale potenzialmente pericoloso per la vita, i composti farmaceutici possono scatenare aritmie cardiache ostacolando la funzione elettrica e meccanica del cuore. Per questo motivo, prima della messa sul mercato di un qualsiasi farmaco occorre valutarne il rischio proaritmico mediante una serie di test sia in fase preclinica che clinica del processo di sviluppo del farmaco. I test preclinici in vitro con cellule non cardiache e i test in vivo su animali sono attualmente oggetto di dibattito a causa della loro scarsa estrapolazione alla cardiotossicità farmacologica nell'uomo. D’altro canto, il monitoraggio intensivo dell'attività cardiaca durante i test clinici con volontari umani costituisce un importante fattore di costo. Dunque le agenzie regolatorie e il mondo della ricerca industriale, ospedaliera e accademica stanno lavorando a una revisione del processo di valutazione della sicurezza cardiaca dei farmaci, combinando lo studio in vitro di cellule del muscolo cardiaco umano, disponibili a partire da cellule staminali del donatore evitando controversie etiche (cardiomiociti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte, hiPSC-CM), e modelli computazionali di elettrofisiologia cardiaca umana sia a livello cellulare che di organo. Il loro uso combinato durante la fase preclinica favorirebbe un potenziale miglioramento della specificità dei test di proaritmia, riducendone il tasso di falsi positivi. Ciò permetterebbe da un lato di ridurre o addirittura sostituire gli esperimenti sugli animali, e dall’altro fornirebbe informazioni più affidabili per un monitoraggio cardiaco in fase clinica. In tale contesto, questa tesi ha lo scopo di fornire una descrizione dei principali approcci modellistici alla valutazione preclinica del rischio di aritmia indotta da farmaco. Nello specifico, viene fornita dapprima una descrizione delle caratteristiche principali dell’elettrofisiologia cardiaca, mettendo in evidenza la correlazione tra il potenziale d’azione della cellula cardiaca e fenomeni innescanti aritmie, quali l’impiego di farmaci. Per analizzare la morfologia del potenziale d’azione e studiare quali siano i fattori che ne causano delle variazioni vengono illustrati alcuni modelli matematici, basati su cardiomiociti umani o cellule staminali pluripotenti, che rientrano nelle pipeline di protocolli innovativi per la valutazione preclinica degli effetti aritmici indotti da farmaci, permettendo una migliore comprensione dei meccanismi determinanti l’insorgenza di fenomeni aritmici e contemporaneamente una migliore gestione del processo di classificazione dei farmaci.