Influenza delle terapie avanzate per le malattie infiammatorie croniche intestinali sui marcatori di turnover osseo

Introduction: Inflammatory bowel diseases (IBD), namely Crohn's disease and ulcerative colitis, are systemic conditions in which alterations in bone metabolism represent one of the most frequent extraintestinal complications: osteopenia and osteoporosis show a high prevalence, and the risk of fracture is increased compared with the general population. The main link between the two is inflammatory in nature, involving the principal pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-17), which shift bone remodelling towards resorption and suppress osteoblast function, with an additional contribution from glucocorticoids. Advanced therapies have changed the natural history of IBD, but their impact on bone remains poorly characterised, particularly for the most recently approved agents. Aim of the study: To prospectively assess changes in bone turnover markers in a cohort of IBD patients during advanced therapy, comparing patients who respond clinically to treatment (responders) with those who do not benefit from it (non-responders). Materials and methods: The study forms part of the BONE-IBD project, a single-centre, non-profit observational study conducted at the Ca' Foncello Hospital in Treviso. Adult patients with a diagnosis of IBD and a clinical indication for starting advanced therapy were enrolled consecutively. Each patient was assessed at two time points: at baseline, before the start of therapy (T0), and at follow-up (T1), after at least six months in responders and at variable time points in non-responders. At each time point, bone turnover markers — P1NP and BAP (formation), CTx (resorption) and ALP — were measured, together with, in a subgroup, a panel of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF) and inflammatory indices (CRP and faecal calprotectin). Clinical response was defined using the Harvey-Bradshaw Index (HBI < 5) for Crohn's disease and the partial Mayo score (< 3) for ulcerative colitis. The comparison between T0 and T1 was performed using the Wilcoxon signed-rank test for paired data. Results: Twenty-four patients were included, 17 responders and 7 non-responders, with broadly comparable characteristics in terms of sex, age, type of diagnosis (predominantly ulcerative colitis) and disease duration. The inflammatory indices confirmed the clinical course of the two groups, with a significant decrease in faecal calprotectin in responders only (p = 0.002) and a clear trend towards a reduction in CRP. The main finding concerns P1NP, a marker of bone formation, which increased in a statistically significant manner in responders only (p = 0.017), whereas the resorption marker (CTx) remained stable in both groups. In the subgroup with cytokine measurements, the increase in P1NP in responders (p = 0.015) was accompanied by a significant reduction in IL-6 and IL-8. The increase in P1NP was also confirmed in responder patients treated with agents other than anti-TNF. Conclusions: In responders, the control of inflammation achieved with advanced therapy was associated with an early resumption of bone formation, indicated by the increase in P1NP, consistent with the decline in pro-inflammatory cytokines and inflammatory indices and independent of drug class. P1NP is a candidate as an early and minimally invasive marker for assessing the effect of therapy on bone, in keeping with the treat-to-target approach, helping to bring bone health among the management goals for patients with IBD.

Introduzione: Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa, sono patologie sistemiche in cui le alterazioni del metabolismo osseo rappresentano una delle complicanze extraintestinali più frequenti: osteopenia e osteoporosi hanno una prevalenza elevata e il rischio di frattura è aumentato rispetto alla popolazione generale. Il principale legame tra le due dimensioni è di natura infiammatoria, coinvolgendo le principali citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6, IL-17) che spostano il rimodellamento osseo verso il riassorbimento e deprimono la funzione degli osteoblasti, con un contributo aggiuntivo da parte dei glucocorticoidi. Le terapie avanzate hanno modificato la storia naturale delle MICI, ma il loro impatto sull’osso resta poco caratterizzato, soprattutto per i farmaci approvati più recentemente. Scopo dello studio: Valutare in modo prospettico le variazioni dei marcatori di turnover osseo in una coorte di pazienti con MICI durante una terapia avanzata, confrontando i pazienti che rispondono clinicamente al trattamento (responder) con quelli che non ne traggono beneficio (non-responder). Materiali e metodi: Lo studio si inserisce nel progetto BONE-IBD, studio osservazionale monocentrico e no-profit condotto presso l’Ospedale Ca’ Foncello di Treviso. Sono stati arruolati in modo consecutivo pazienti adulti con diagnosi di MICI e indicazione clinica all’avvio di una terapia avanzata. Ogni paziente è stato valutato in due tempi: al basale, prima dell’inizio della terapia (T0), e al follow-up (T1), dopo almeno sei mesi nei responder e a tempo variabile nei non-responder. A ciascun tempo sono stati dosati i marcatori di turnover osseo — P1NP e BAP (formazione), CTx (riassorbimento) e ALP — e, in un sottogruppo, un pannello di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF) insieme agli indici di flogosi (PCR e calprotectina fecale). La risposta clinica è stata definita con l’Harvey-Bradshaw Index (HBI < 5) per la malattia di Crohn e con il Mayo parziale (< 3) per la rettocolite ulcerosa. Il confronto tra T0 e T1 è stato condotto con il test di Wilcoxon per dati appaiati. Risultati: Sono stati inclusi 24 pazienti, 17 responder e 7 non-responder, con caratteristiche sostanzialmente sovrapponibili per sesso, età, tipo di diagnosi (prevalente rettocolite ulcerosa) e durata di malattia. Gli indici di flogosi hanno confermato l’andamento clinico dei due gruppi, con un calo significativo della calprotectina fecale nei soli responder (p = 0.002) e una chiara tendenza alla riduzione della PCR. Il risultato principale riguarda il P1NP, marcatore di neoformazione ossea, aumentato in modo statisticamente significativo nei soli responder (p = 0.017), mentre il marcatore di riassorbimento (CTx) è rimasto stabile in entrambi i gruppi. Nel sottogruppo con dosaggio citochinico, l’aumento del P1NP nei responder (p = 0.015) si è accompagnato a una riduzione significativa di IL-6 e IL-8. L’aumento del P1NP si è confermato anche nei pazienti responder trattati con farmaci diversi dagli anti-TNF. Conclusioni: Nei pazienti responder il controllo dell’infiammazione ottenuto con la terapia avanzata si è associato a una ripresa precoce della formazione ossea, segnalata dall’aumento del P1NP, in modo coerente con il calo delle citochine pro-infiammatorie e degli indici di flogosi e indipendentemente dalla classe di farmaco. Il P1NP si candida come marcatore precoce e poco invasivo per valutare l’effetto della terapia sull’osso, coerentemente con l’approccio treat-to-target, contribuendo a portare la salute ossea tra gli obiettivi di gestione del paziente con MICI.