From Numbers to Meaning: Minimal Clinically Important Differences for Functional Outcome Measures in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

ABSTRACT Background Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is a rare X-linked neuromuscular disorder characterised by progressive muscle weakness, bulbar dysfunction, and endocrine and metabolic manifestations. Clinical assessment relies on functional scales and outcome measures; however, the interpretation of longitudinal changes remains challenging in the absence of validated clinically meaningful thresholds. Aim To estimate the Minimal Clinically Important Difference (MCID) for the most commonly used functional outcome measures in SBMA, in order to improve the interpretation of clinical changes in both clinical practice and therapeutic trials. Materials and methods A retrospective observational single-centre study was conducted including ambulatory patients followed at the Motor Neuron Disease clinic of the University of Padova. A total of 48 patients with genetically confirmed SBMA were enrolled, of whom 47 had at least two visits available for longitudinal analysis. From the full longitudinal dataset, 575 consecutive visit pairs were extracted. MCID was estimated using a three-category anchor-based approach (stable, slightly worse, much worse), in which patients rated their perceived clinical change at each visit compared with the previous one using a Global Rating of Change (GRC) question. Outcome measures included SBMAFRS total score, its subdomains (bulbar, upper limb, lower limb, trunk, respiratory), mSBMAFRS, 6MWT, AMAT, and fatigability. MCID was estimated using both anchor-based and distribution-based (0.5 × SD) methods. GEE models were used for longitudinal progression analysis, and sensitivity analyses were performed using Monte Carlo resampling (1,000 iterations). Results Anchor-based MCID thresholds of approximately 1–2 points for SBMAFRS total score (MCID-SW: −1.13; MCID-MW: −1.46) and approximately 33–34 metres for 6MWT (MCID-SW: −34.54 m; MCID-MW: −32.39 m) were identified. The mSBMAFRS proved the most robust measure, maintaining significance in the sensitivity analysis and yielding a Monte Carlo 95% PI whose upper bound bordered zero (median difference −1.09; 95% PI −2.00 to 0.0). GEE longitudinal analysis confirmed statistically significant decline over time for SBMAFRS total score, mSBMAFRS, 6MWT, and AMAT; fatigability showed a directionally opposite trajectory, increasing significantly over time. The derived MCID thresholds were independent of CAG repeat length, age, and disease duration at baseline. Conclusions This is the first study to provide anchor-based MCID estimates for functional outcome measures in SBMA. The mSBMAFRS emerges as the primary reference endpoint for future clinical trials. The derived thresholds are generalisable to the broader ambulatory SBMA population regardless of baseline patient characteristics. Prospective validation in larger, multicentre cohorts and integration with emerging patient-reported outcome measures such as the SBMA Health Index represent important future priorities.

ABSTRACT Background L'atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA) o Malattia di Kennedy è una malattia neuromuscolare rara a trasmissione X-linked, caratterizzata da progressiva debolezza muscolare, disfunzione bulbare, manifestazioni endocrine e metaboliche. La valutazione clinica si basa su scale funzionali e misure di outcome; tuttavia, l'interpretazione delle variazioni longitudinali rimane difficile in assenza di soglie clinicamente significative validate. Scopo Stimare la Minimal Clinically Important Difference (MCID) per le principali misure di outcome funzionali nella SBMA, al fine di migliorare l'interpretazione delle variazioni cliniche in ambito sia clinico che sperimentale. Materiali e metodi È stato realizzato uno studio osservazionale retrospettivo monocentrico che ha coinvolto i pazienti ambulatoriali del centro del motoneurone presso l'Università di Padova. Sono stati inclusi in totale 48 pazienti con diagnosi geneticamente confermata di SBMA, di cui 47 con almeno due visite disponibili per l'analisi longitudinale. Dal dataset longitudinale completo sono state estratte 575 coppie di visite consecutive. Per stimare la MCID è stato utilizzato un approccio anchor-based a tre categorie (stabile, poco peggiorato, molto peggiorato), chiedendo al paziente ad ogni visita come si sentisse rispetto alla precedente (Global Rating of Change, GRC). Le misure di outcome valutate includevano il punteggio totale SBMAFRS, i sottodomini bulbare, arto superiore, arto inferiore, tronco e respiratorio, la mSBMAFRS, il 6MWT, l'AMAT e la faticabilità. La MCID è stata stimata tramite approccio anchor-based e distribution-based (0.5 × DS). Sono stati inoltre condotti modelli GEE per l'analisi della progressione longitudinale e analisi di sensibilità con Monte Carlo resampling (1.000 iterazioni). Risultati Sono state identificate soglie MCID anchor-based di circa 1–2 punti per il punteggio totale SBMAFRS (MCID-SW: −1,13; MCID-MW: −1,46) e di circa 33 metri per il 6MWT (MCID-SW: −34,54 m; MCID-MW: −32,39 m). La mSBMAFRS si è dimostrata la misura più robusta, con significatività mantenuta nell'analisi di sensibilità e con intervallo di confidenza Monte Carlo al 95% il cui bordo superiore toccava lo zero (differenza mediana −1,09; IP 95% −2,00; 0,0). L'analisi longitudinale GEE ha confermato un declino statisticamente significativo nel tempo per SBMAFRS totale, mSBMAFRS, 6MWT e AMAT; la faticabilità ha mostrato un andamento opposto, aumentando nel tempo. Le soglie MCID derivate non erano influenzate da lunghezza delle ripetizioni CAG, età o durata di malattia al basale. Conclusioni Questo è il primo studio a fornire stime MCID anchor-based per le misure di outcome funzionali nella SBMA. La mSBMAFRS emerge come endpoint primario di riferimento per i futuri trial clinici. Le soglie derivate sono generalizzabili all'intera popolazione SBMA ambulatoriale indipendentemente dalle caratteristiche al basale. La validazione prospettica in coorti più ampie e multicentriche e l'integrazione con misure patient-reported emergenti come l'SBMA Health Index rappresentano priorità future.