Testicolopatia primaria e fenotipizzazione clinico-ormonale: analisi di una coorte di pazienti infertili

Background Infertility is defined as the inability to conceive after 12 months (or 6 months in the presence of risk factors) of unprotected sexual intercourse. It is an endemic condition affecting the couple. From an etiological perspective, male infertility can be classified into pre-testicular, testicular, and post-testicular forms. Another classification, useful from a diagnostic and therapeutic point of view, identifies eight categories of infertility: I infections and/or inflammations of the seminal glands; II obstruction/agenesis of the seminal tract; III primary testicular dysfunction; IV secondary testicular dysfunction; V idiopathic alterations of the seminal fluid; VI unexplained infertility; VII varicocele; and VIII immune-related conditions. Aim of the study The study aimed to define the phenotype of subjects affected by primary testiculopathy, investigating the existence of parameters and models able to discriminate between subgroups IIIA and IIIB and to identify predictors of oligozoospermia and azoospermia. Furthermore, the characteristics of different severity phenotypes of primary testicular insufficiency were investigated, also evaluating the role of genetics, with particular focus on the differences between Klinefelter syndrome (KS) and Y chromosome microdeletions (YCM). Material and Methods A retrospective observational study was conducted on a cohort of infertile male patients attending the Unit of Andrology and Reproductive Medicine of the Padua University Hospital between 2023 and 2026. Clinical, endocrinological, ultrasound, seminal, genetic, and metabolic aspects were evaluated. Statistical analyses were performed using R software. Results Among the 454 class III patients, including 298 type A and 156 type B subjects, a phenotype characterized by increased gonadotropin levels, reduced bilateral testicular volume, and decreased sperm concentration emerged. Among the models developed to discriminate between profiles A and B, the endocrine/ultrasound model (AUC: 0.867) proved to be superior to the seminal model (AUC: 0.771). Furthermore, endocrine and ultrasound parameters were found to be good predictors of azoospermia, whereas their predictive ability for severe oligozoospermia was modest. By examining subjects affected by testiculopathy, three phenotypes were identified, characterized by a progressive worsening of endocrine, seminal, and ultrasound parameters, with an increased prevalence of genetic alterations also observed in the more severe profiles. Finally, the analysis of subjects affected by KS and YCM outlined two different profiles: the former showing greater impairment of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, and the latter presenting a mainly spermatogenic defect. Discussion and conclusion The study highlighted the synergistic role of endocrine, ultrasound, and seminal parameters in delineating the phenotype of patients with primary testiculopathy, allowing the characterization of progressive forms, emphasizing how genetic alterations account for more severe profiles, and distinguishing between KS and YCM subjects. The results demonstrated the superiority of endocrine and ultrasound parameters over seminal parameters in the development of models able to discriminate IIIA from IIIB patients, also identifying their key role in predicting azoospermia and oligozoospermia. It is therefore evident that endocrine and ultrasound parameters are of fundamental importance in the evaluation of the infertile patient, as they describe the endocrine and exocrine function of the testis.

Premesse L’infertilità si definisce come l’incapacità di concepire dopo 12 mesi (o 6 in presenza di fattori di rischio) di rapporti sessuali non protetti. È una patologia endemica, che riguarda la coppia. Dal punto di vista eziologico, l’infertilità maschile può essere classificata in forme pre-testicolari, testicolari e post-testicolari. Un’altra classificazione utile sotto il profilo diagnostico-terapeutico permette di individuare otto categorie di infertilità: I infezioni e/o infiammazioni delle ghiandole seminali, II ostruzione/agenesia delle vie seminali; III disfunzione testicolare primaria, IV disfunzione testicolare secondaria, V alterazioni idiopatiche del liquido seminale, VI infertilità inspiegata, VII varicocele e VIII condizioni legate all’immunità. Scopo dello studio Lo studio si è posto di definire il fenotipo dei soggetti affetti da testicolopatia primaria, indagando l’esistenza di parametri e modelli che potessero discriminare tra i sottogruppi IIIA e IIIB e individuando i predittori di oligozoospermia e azoospermia. Inoltre, sono state studiate le caratteristiche di differenti fenotipi di severità di insufficienza testicolare primaria, valutando anche il ruolo della genetica, analizzando in particolare le differenze tra sindrome di Klinefelter (KS) e microdelezioni del cromosoma Y (MCY). Materiali e Metodi È stato condotto uno studio retrospettivo osservazionale su una coorte di pazienti maschi infertili, afferenti tra il 2023 e il 2026 all’UOC di Andrologia e Medicina della Riproduzione dell’Azienda Ospedale-Università di Padova. Sono stati valutati aspetti clinici, endocrinologici, ecografici, seminali, genetici e metabolici. Le analisi statistiche sono state elaborate con il software R. Risultati Dagli studi condotti su 454 pazienti di classe III, di cui 298 di tipo A e 156 B, è emerso un fenotipo rappresentato da un incremento delle gonadotropine, con una riduzione del volume bitesticolare e della concentrazione spermatica. Tra i modelli costruiti per discriminare i profili A e B, il modello endocrino/ecografico (AUC: 0,867) si è mostrato superiore al modello seminale (AUC: 0,771). Inoltre, i parametri endocrini ed ecografici sono risultati buoni predittori di azoospermia, mentre la capacità predittiva per severa oligozoospermia è risultata modesta. Esaminando i soggetti affetti da testicolopatia sono stati riconosciuti tre fenotipi caratterizzati da un peggioramento progressivo dei valori endocrini, seminali ed ecografici, osservando anche un’aumentata prevalenza di alterazioni genetiche nei profili più severi. Infine, studiando i soggetti affetti da KS e da MCY si sono delineati due profili diversi: i primi con una maggior compromissione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, i secondi con un deficit principalmente spermatogenetico. Discussione e conclusioni Lo studio ha evidenziato la sinergia dei parametri endocrini, ecografici e seminali nel delineare il fenotipo dei pazienti con testicolopatia primaria, permettendo di caratterizzare le forme progressive, sottolineando come le alterazioni genetiche spieghino profili più gravi e distinguendo tra soggetti KS e MCY. I risultati hanno permesso di evidenziare la superiorità dei parametri endocrini ed ecografici rispetto ai parametri seminali, nella costruzione di modelli che consentano di discriminare i pazienti IIIA dai IIIB, identificando anche la centralità nel predire azoospermia ed oligozoospermia. È dunque evidente che i parametri endocrini ed ecografici siano di fondamentale importanza nella valutazione del paziente infertile, descrivendo la funzionalità endocrina ed esocrina del testicolo.