Introduction. Congenital cytomegalovirus infection is the most common known viral cause of neurodevelopmental impairment and the leading non-genetic cause of sensorineural hearing loss, with a prevalence of 0.3-2.3% among live births. Primary maternal infection acquired during the first trimester of pregnancy represents the main risk factor for neurological and sensorineural damage. Oral valacyclovir administered to pregnant women with early primary infection has recently been shown to reduce vertical transmission and the risk of neonatal damage, with a favorable safety profile; however, data remain limited. Aim of the study. The primary aims are to assess the vertical transmission rate at 20 weeks of gestation (GW), to analyze the ultrasound and neuroimaging abnormalities in confirmed fetal infections, and to evaluate neonatal clinical outcome. The comparison is conducted between two cohorts of patients with primary CMV infection in pregnancy acquired within the first 16 GW: one treated with valacyclovir and one untreated. The secondary aim is to correlate fetal and neonatal MRI findings with the clinical outcome of the newborn. Materials and methods. The study population consists of 126 patients followed at Treviso Hospital, divided into two homogeneous cohorts of 63 subjects each: one cohort treated with valacyclovir, and one cohort not treated with valacyclovir, but treated with hyperimmune anti-CMV immunoglobulins once amniotic fluid positivity was confirmed. The respective neonates with confirmed congenital infection were also evaluated. Results. CMV positivity in amniotic fluid was lower in treated patients compared to untreated patients (15.8% vs 38.2%; p=0,007; OR 0.30), corresponding to a 60% reduction in the risk of transmission documented at amniocentesis. The rate of pregnancy termination was significantly reduced in the treated group (3.2% vs 15.9%; OR 0.17; p=0.028). Considering overall fetal and neonatal vertical transmission, the rate was 23.8% in the valacyclovir-treated group and 40.3% in the untreated group. Among confirmed fetal infections on amniotic fluid, pathological findings on fetal MRI and ultrasound at 20 GW were found in 11.1% of treated group and 23.8% of the untreated group. The incidence of symptomatic congenital infection was comparable between the two cohorts. The negative predictive value of neuroimaging at 20-22 GW was 100% in excluding the occurrence of severe neurological damage. Serial neuroimaging assessment showed that MRI at 20 GW allows early identification of the most severe forms, while integration with the 32 GW and neonatal assessments captures evolving abnormalities, largely limited to white matter and of contained clinical severity. Discussion and conclusions. The results of the present study highlight the efficacy of valacyclovir in reducing the rate of fetal CMV infection at 20 GW and neonatal infection following early primary maternal infection. In parallel, a significant reduction in the use of voluntary termination of pregnancy was observed in the treated cohort compared to the untreated cohort, attributable to the lower incidence of infected fetuses and, consequently, of positive findings on fetal imaging. Neurosonographic assessment and fetal brain MRI at 20-22 GW proved complementary in identifying major brain lesions as early as this stage, while their negativity shows a high negative predictive value in excluding the subsequent occurrence of neurological and sensorineural damage in the newborn.

Introduzione. L’ infezione congenita da Cytomegalovirus è la causa conosciuta più frequente di alterazione dello sviluppo neuromotorio causato da virus e la principale causa non genetica di deficit uditivo neurosensoriale, con una prevalenza dello 0.3-2.3% dei nati vivi. L’infezione materna primaria contratta nel primo trimestre di gravidanza costituisce il principale fattore di rischio per danni neurologici e neurosensoriali. Il valaciclovir orale somministrato alla gestante in caso di infezione primaria precoce ha recentemente dimostrato la riduzione della trasmissione verticale e il rischio di danni neonatali con un profilo di sicurezza favorevole; tuttavia, i dati in merito sono ancora limitati. Scopo della tesi. Gli obiettivi primari sono la valutazione del tasso di trasmissione verticale a 20 settimane di gestazione (s.g.), l’analisi delle alterazioni ecografiche e al neuroimaging nelle infezioni fetali accertate e l’outcome clinico neonatale. Il confronto è condotto tra due coorti di pazienti con infezione primaria da CMV in gravidanza contratta entro le prime 16 s.g.: una trattata con valaciclovir e una non trattata. Obiettivo secondario è la correlazione tra i reperti di RMN fetale e neonatale e l’outcome clinico del neonato. Materiali e metodi. La popolazione è composta da 126 pazienti seguite presso l’Ospedale di Treviso, suddivise in due coorti omogenee di 63 soggetti ciascuna: una coorte trattata con valaciclovir e una coorte non trattata con valaciclovir, ma trattata con immunoglobuline iperimmuni anti-CMV quando accertata la positività al liquido amniotico. Sono stati inoltre valutati i relativi neonati con infezione congenita accertata. Risultati. La positività di CMV su liquido amniotico è risultata inferiore nelle pazienti trattate rispetto a quelle non trattate (15,8% vs 38,2%; p=0,007; OR 0,30), corrispondente ad una riduzione del 60% del rischio di trasmissione documentata all’amniocentesi. La frequenza di interruzione di gravidanza è risultata significativamente ridotta nel gruppo trattato (3,2% vs 15,9%; OR 0,17; p=0,028 al test esatto di Fisher). Considerando la trasmissione verticale complessiva fetale e neonatale, il tasso è risultato del 23,8% nel gruppo trattato con valaciclovir e del 40,3% nel gruppo non trattato. Nelle infezioni fetali accertate su liquido amniotico, reperti patologici alla RM fetale e all’ecografia a 20 s.g. sono stati riscontrati nell’11,1% del gruppo trattato e nel 23,8% del gruppo non trattato. L’incidenza di infezione congenita sintomatica è risultata sovrapponibile nelle due coorti. Il valore predittivo negativo del neuroimaging a 20-22 s.g. risulta del 100% nell’escludere la comparsa di danni neurologici severi. Lo studio seriato del neuroimaging ha evidenziato che la RM a 20 s.g. identifica precocemente le forme più severe, mentre l’integrazione con la valutazione a 32 s.g. e neonatali coglie le alterazioni evolutive, limitate in larga parte alla sostanza bianca e clinicamente di severità contenuta. Discussione e conclusioni. I risultati emersi dal presente studio evidenziano l’efficacia del valaciclovir nel ridurre il tasso di infezione fetale da CMV a 20 s.g. e neonatale in seguito ad infezione primaria materna precoce. Parallelamente si è assistito ad una significativa riduzione del ricorso all’interruzione volontaria di gravidanza nella coorte trattata rispetto alla coorte non trattata, riconducibile alla minore incidenza di feti infetti e conseguentemente di reperti positivi all’imaging fetale. Lo studio neuro-sonografico e la RM cerebrale a 20-22 s.g. si sono rilevate complementari nell’identificare già a quest’epoca la presenza di lesioni cerebrali maggiori, mentre la loro negatività presenta un alto valore predittivo negativo nell’escludere la successiva comparsa di danni neurologici e neurosensoriali nel neonato.

Trattamento con Valaciclovir durante la gravidanza per la prevenzione e il trattamento dell'infezione congenita da Cytomegalovirus: esperienza del centro per le infezioni materno-fetali di Treviso nel periodo 2013-2026

RIGO, CARLOTTA
2025/2026

Abstract

Introduction. Congenital cytomegalovirus infection is the most common known viral cause of neurodevelopmental impairment and the leading non-genetic cause of sensorineural hearing loss, with a prevalence of 0.3-2.3% among live births. Primary maternal infection acquired during the first trimester of pregnancy represents the main risk factor for neurological and sensorineural damage. Oral valacyclovir administered to pregnant women with early primary infection has recently been shown to reduce vertical transmission and the risk of neonatal damage, with a favorable safety profile; however, data remain limited. Aim of the study. The primary aims are to assess the vertical transmission rate at 20 weeks of gestation (GW), to analyze the ultrasound and neuroimaging abnormalities in confirmed fetal infections, and to evaluate neonatal clinical outcome. The comparison is conducted between two cohorts of patients with primary CMV infection in pregnancy acquired within the first 16 GW: one treated with valacyclovir and one untreated. The secondary aim is to correlate fetal and neonatal MRI findings with the clinical outcome of the newborn. Materials and methods. The study population consists of 126 patients followed at Treviso Hospital, divided into two homogeneous cohorts of 63 subjects each: one cohort treated with valacyclovir, and one cohort not treated with valacyclovir, but treated with hyperimmune anti-CMV immunoglobulins once amniotic fluid positivity was confirmed. The respective neonates with confirmed congenital infection were also evaluated. Results. CMV positivity in amniotic fluid was lower in treated patients compared to untreated patients (15.8% vs 38.2%; p=0,007; OR 0.30), corresponding to a 60% reduction in the risk of transmission documented at amniocentesis. The rate of pregnancy termination was significantly reduced in the treated group (3.2% vs 15.9%; OR 0.17; p=0.028). Considering overall fetal and neonatal vertical transmission, the rate was 23.8% in the valacyclovir-treated group and 40.3% in the untreated group. Among confirmed fetal infections on amniotic fluid, pathological findings on fetal MRI and ultrasound at 20 GW were found in 11.1% of treated group and 23.8% of the untreated group. The incidence of symptomatic congenital infection was comparable between the two cohorts. The negative predictive value of neuroimaging at 20-22 GW was 100% in excluding the occurrence of severe neurological damage. Serial neuroimaging assessment showed that MRI at 20 GW allows early identification of the most severe forms, while integration with the 32 GW and neonatal assessments captures evolving abnormalities, largely limited to white matter and of contained clinical severity. Discussion and conclusions. The results of the present study highlight the efficacy of valacyclovir in reducing the rate of fetal CMV infection at 20 GW and neonatal infection following early primary maternal infection. In parallel, a significant reduction in the use of voluntary termination of pregnancy was observed in the treated cohort compared to the untreated cohort, attributable to the lower incidence of infected fetuses and, consequently, of positive findings on fetal imaging. Neurosonographic assessment and fetal brain MRI at 20-22 GW proved complementary in identifying major brain lesions as early as this stage, while their negativity shows a high negative predictive value in excluding the subsequent occurrence of neurological and sensorineural damage in the newborn.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2025
Valacyclovir treatment during pregnancy for the prevention and treatment of congenital Cytomegalovirus infection: experience of the Treviso maternal–fetal infections center from 2013 to 2026
Introduzione. L’ infezione congenita da Cytomegalovirus è la causa conosciuta più frequente di alterazione dello sviluppo neuromotorio causato da virus e la principale causa non genetica di deficit uditivo neurosensoriale, con una prevalenza dello 0.3-2.3% dei nati vivi. L’infezione materna primaria contratta nel primo trimestre di gravidanza costituisce il principale fattore di rischio per danni neurologici e neurosensoriali. Il valaciclovir orale somministrato alla gestante in caso di infezione primaria precoce ha recentemente dimostrato la riduzione della trasmissione verticale e il rischio di danni neonatali con un profilo di sicurezza favorevole; tuttavia, i dati in merito sono ancora limitati. Scopo della tesi. Gli obiettivi primari sono la valutazione del tasso di trasmissione verticale a 20 settimane di gestazione (s.g.), l’analisi delle alterazioni ecografiche e al neuroimaging nelle infezioni fetali accertate e l’outcome clinico neonatale. Il confronto è condotto tra due coorti di pazienti con infezione primaria da CMV in gravidanza contratta entro le prime 16 s.g.: una trattata con valaciclovir e una non trattata. Obiettivo secondario è la correlazione tra i reperti di RMN fetale e neonatale e l’outcome clinico del neonato. Materiali e metodi. La popolazione è composta da 126 pazienti seguite presso l’Ospedale di Treviso, suddivise in due coorti omogenee di 63 soggetti ciascuna: una coorte trattata con valaciclovir e una coorte non trattata con valaciclovir, ma trattata con immunoglobuline iperimmuni anti-CMV quando accertata la positività al liquido amniotico. Sono stati inoltre valutati i relativi neonati con infezione congenita accertata. Risultati. La positività di CMV su liquido amniotico è risultata inferiore nelle pazienti trattate rispetto a quelle non trattate (15,8% vs 38,2%; p=0,007; OR 0,30), corrispondente ad una riduzione del 60% del rischio di trasmissione documentata all’amniocentesi. La frequenza di interruzione di gravidanza è risultata significativamente ridotta nel gruppo trattato (3,2% vs 15,9%; OR 0,17; p=0,028 al test esatto di Fisher). Considerando la trasmissione verticale complessiva fetale e neonatale, il tasso è risultato del 23,8% nel gruppo trattato con valaciclovir e del 40,3% nel gruppo non trattato. Nelle infezioni fetali accertate su liquido amniotico, reperti patologici alla RM fetale e all’ecografia a 20 s.g. sono stati riscontrati nell’11,1% del gruppo trattato e nel 23,8% del gruppo non trattato. L’incidenza di infezione congenita sintomatica è risultata sovrapponibile nelle due coorti. Il valore predittivo negativo del neuroimaging a 20-22 s.g. risulta del 100% nell’escludere la comparsa di danni neurologici severi. Lo studio seriato del neuroimaging ha evidenziato che la RM a 20 s.g. identifica precocemente le forme più severe, mentre l’integrazione con la valutazione a 32 s.g. e neonatali coglie le alterazioni evolutive, limitate in larga parte alla sostanza bianca e clinicamente di severità contenuta. Discussione e conclusioni. I risultati emersi dal presente studio evidenziano l’efficacia del valaciclovir nel ridurre il tasso di infezione fetale da CMV a 20 s.g. e neonatale in seguito ad infezione primaria materna precoce. Parallelamente si è assistito ad una significativa riduzione del ricorso all’interruzione volontaria di gravidanza nella coorte trattata rispetto alla coorte non trattata, riconducibile alla minore incidenza di feti infetti e conseguentemente di reperti positivi all’imaging fetale. Lo studio neuro-sonografico e la RM cerebrale a 20-22 s.g. si sono rilevate complementari nell’identificare già a quest’epoca la presenza di lesioni cerebrali maggiori, mentre la loro negatività presenta un alto valore predittivo negativo nell’escludere la successiva comparsa di danni neurologici e neurosensoriali nel neonato.
CMV in gravidanza
Valaciclovir
Outcome fetale
Outcome neonatale
SARTORI, STEFANO
FORNER, GABRIELLA
Lauree magistrali a ciclo unico
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