Analisi dei parametri virologici, biochimici e immunologici associati alla risposta al trattamento con Bulevirtide nell’epatite Delta

Background: Chronic hepatitis D virus (HDV) infection represents the most severe form of viral hepatitis. Bulevirtide, a recently approved entry inhibitor targeting the sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) receptor, has demonstrated clinical and virological efficacy. However, evidence regarding its effects on the immune profile and the intestinal microbiota remains limited. Aim of the study: The aim of this study was to evaluate the clinical and virological efficacy of bulevirtide treatment in a cohort of patients with chronic hepatitis D, while also exploring its impact on immune cell populations and the 2 by multiparametric flow cytometry performed on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) collected at baseline and after 12 months of treatment. In a subgroup of patients, an exploratory analysis of the intestinal microbiota was also performed using 16S rRNA gene sequencing. Results: A virological response was observed in 60% of patients at 6 months and in 80% at 12 months, reaching 100% of patients at both 18 and 24 months. A biochemical response was documented in 80% of patients at 6 months and in 87.5% at 24 months. After 12 months of treatment, a significant reduction in HDV RNA levels was observed (median log10 HDV RNA 6.00 vs. 2.74; p=0.00195), together with an increase in total natural killer (NK) cells (p=0.04) and in the CD127⁺CD8⁺CD160⁺Vα7.2⁺ cell population (p<0.01). Serum bile acid levels were significantly increased after one month of treatment compared with baseline (median 32.00 vs 5.20 μmol/L; p=0.014), consistent with the mechanism of action of bulevirtide through NTCP inhibition. Analysis of the intestinal microbiota did not reveal changes in overall diversity but showed a significant increase in the genus Lactobacillus and a reduction in the family Enterobacteriaceae following treatment initiation. Conclusions: Bulevirtide was confirmed to be effective in real-world clinical practice, with a progressive increase in therapeutic response over time, even among patients with advanced liver disease. Furthermore, treatment appeared to be associated with immunological changes consistent with a partial restoration of the functionality of cells involved in the antiviral response, as well as with potential modifications of the gut–liver axis.

Introduzione: l’infezione cronica da virus dell’epatite Delta (HDV) rappresenta la forma più severa di epatite virale. Bulevirtide, un inibitore dell’ingresso virale mediato dal recettore NTCP recentemente approvato, ha dimostrato efficacia clinica e virologica. Tuttavia, le evidenze attuali relative ai suoi effetti sul profilo immunologico e sul microbiota intestinale rimangono limitate. Scopo dello studio: lo scopo del presente studio è stato valutare l’efficacia clinica e virologica del trattamento con bulevirtide in una coorte di pazienti con epatite cronica delta, esplorandone inoltre l’impatto sulle popolazioni immunitarie e sul microbiota intestinale. Materiali e metodi: lo studio ha disegno osservazionale, prospettico. Sono stati inclusi 11 pazienti con infezione cronica da HDV trattati con bulevirtide 2mg/die. Sono stati raccolti dati clinici, biochimici e virologici durante il follow-up. Le modificazioni immunologiche sono state investigate mediante citofluorimetria multiparametrica su PBMC raccolte al baseline e dopo 12 mesi di trattamento. In un sottogruppo di pazienti è stata inoltre effettuata un'analisi esplorativa del microbiota intestinale mediante sequenziamento del gene 16S rRNA. Risultati: La risposta virologica è stata osservata nel 60% dei pazienti a 6 mesi e nell'80% a 12 mesi, raggiungendo il 100% dei pazienti a 18 e 24 mesi. La risposta biochimica è stata documentata nell'80% dei pazienti a 6 mesi e nell'87,5% a 24 mesi. Dopo 12 mesi di trattamento è stata osservata una significativa riduzione dei livelli di HDV RNA (mediana log10 HDV RNA 6,00 vs 2,74; p=0,00195), e un incremento delle cellule NK totali (p=0,04) e della popolazione CD127⁺CD8⁺CD160⁺Vα7.2⁺ (p<0,01). È stato inoltre rilevato un incremento significativo dei livelli sierici degli acidi biliari a un mese di trattamento rispetto al baseline (mediana 5,20 vs 32,00 μmol/L; p=0,014), coerente con il meccanismo d'azione di bulevirtide mediante l'inibizione di NTCP. L'analisi del microbiota intestinale non ha evidenziato modificazioni della diversità globale, ma ha mostrato un aumento significativo del genere Lactobacillus e una riduzione della famiglia Enterobacteriaceae dopo l’inizio del trattamento. Conclusioni: Bulevirtide si conferma efficace nella pratica clinica, con un progressivo incremento della risposta terapeutica nel tempo, anche in pazienti con malattia epatica avanzata. Inoltre, il trattamento sembra associarsi a modificazioni immunologiche compatibili con un parziale recupero della funzionalità delle cellule coinvolte nella risposta antivirale e a potenziali cambiamenti dell'asse intestino-fegato.