Background: non small cell lung cancer (NSCLC) EGFR mutated represents a defined subgroup for which osimertinib, third-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), is the cornerstone of first-line standard therapy. Despite the significant clinical benefits, most patients develop disease progression, making the identification of biomarkes capable of stratifying risk and guiding therapeutic decisions necessary. TP53 co-mutation is the most frequent concomitant alteration in EGFR-mutated NSCLC. Objectives: This work is part of the REM study (observational, prospective, multicentered) with the aim of evaluating the prognostic role of plasmatic TP53 co-mutation and its interaction with dinamic biomarkers, ctDNA and baseline variant allele frequency (VAF), in patients with advanced mEGFR. NSCLC treated with osimertinib. Materials and Methods: 107 patients with advanced EGFR-mutated NSCLC eligible for first-line osimertinib were enrolled. The primary endpoint was to define the prognostic role of baseline plasma TP53 co-mutation. Secondary endpoints included its association with other dynamic biomarkers from liquid biopsy and describing the use of osimertinib in a real-world setting. Plasma samples were collected at baseline (T0), after 10 days (T1) and after 28 days (T2) from treatment initiation. ct-DNA analysis was performed by NGS (AVENIO ctDNA Expanded, Roche) for baseline comutations, and RT-PCR; (cobas EGFR Mutation Test v2) for longitudinal monitoring of EGFR mutations. CtDNA clearance was defined as plasma negativization of EGFR mutation at T1 and T2. Statistical analyses employed Fisher’s exact test, Wilcoxon test, ROC curves with AUC, Kaplan Meier method and Cox regression models. Results: baseline TP53 co-mutation was detected in 29 out of 107 patients (37.7%), was associated with higher frequency of liver metastases (p=0,016) and significantly shorter PFS at univariate analysis (p=0,024), without reaching significance for OS at multivariate model. The efficacy of osimertinib in real-world cohort proved comparable to registration data: response rate 70,8%, disease control 93,4%, median PFS 22,5 months (IC95% 19,2-33,0) and median OS 40,2 months (IC95% 28,7-NR). Performance status was indipendently associated with shorter OS at multivariate analysis (HR 3,69; IC95% 1,33-10,3; p-value=0,012). Baseline VAF was available in 77 patients with 63 (81,8%) ctDNA positive. Clearance was achieved in 37/78 patients at T1 (47,7%) and in 53/77 at T2 (68,8%). High baseline VAF was associated with reduced PFS (HR 2,80) and OS (2,84) at univariate analysis, but not in multivariate analysis. TP53 mutated patients showed significantly lower probability of achieving clearence at T1 (34,6% vs 60,5%; p=0,049) and T2 (53,8% vs 85,7%; p=0,005). Baseline VAF proved an excellent predictor of clearance at T1 (AUC 0,826) and good predictor at T2 (AUC 0,757). Failure to achieve clearance at T2 was associated with reduced OS (HR 4,49; IC95% 1,97-10,26; p<0,001). Conclusions: the efficacy and safety of osimertinib in real clinical practice are confirmed. TP53 co-mutatin identifies a biologically more aggressive subgroup with a lower probability of deep molecular response. Clearance at T2 is the most robust prognostic biomarker, while baseline molecular factors such as TP53 and baseline VAF represents effective predictors of molecular responde. The integration of static and dynamic markers could contribute to more accurate prognostic stratification in mEGFR NSCLC.

Introduzione: Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione dell'EGFR rappresenta un sottogruppo definito per il quale Osimertinib, inibitore tirosin-chinasico (TKI) di terza generazione, costituisce la chiave dello standard terapeutico di prima linea. Nonostante i significativi benefici clinici dimostrati, la maggior parte dei pazienti sviluppa progressione di malattia, rendendo necessaria l'identificazione di biomarcatori in grado di stratificare il rischio e guidare le decisioni terapeutiche. La co-mutazione TP53 l’alterazione concomitanti più frequente nel NSCLC EGFR mutato. Obiettivi: Il presente lavoro si inserisce nello studio REM (osservazionale, prospettico, multicentrico) con l'obiettivo di valutare il ruolo prognostico della co-mutazione TP53 plasmatica e la sua interazione con biomarcatori dinamici, clearance del ctDNA e variant allele frequency (VAF) basale, in pazienti con NSCLC avanzato mEGFR trattati con osimertinib. Materiali e Metodi: sono stati arruolati 107 pazienti con NSCLC avanzato EGFR mutati candidati a osimertinib di prima linea. L’endpoint primario era definire il ruolo prognostico della co-mutazione TP53 plasmatica al basale. Gli end-point secondari comprendevano la sua associazione con altri biomarcatori dinamici da biopsia liquida e descrivere l’utilizzo di osimertinib in real-world. I campioni plasmatici sono stati raccolti al basale (T0), dopo 10 giorni (T1) e 28 giorni (T2) dall'inizio del trattamento. L'analisi del ctDNA è stata eseguita mediante NGS (AVENIO ctDNA Expanded, Roche), per le co-mutazioni basali e RT-PCR (cobas EGFR mutation test V2), per il monitoraggio longitudinale della mutazione EGFR. La clearance del ctDNA è stata definita come negativizzazione plasmatica della mutazione EGFR a T1 e T2. Le analisi statistiche hanno impiegato test esatto di Fisher, test Wilcoxon, curve ROC con relative AUC, metodo di Kaplan Meier e modelli di regressione di Cox. Risultati: la co-mutazione di TP53 al basale era presente in 29 su 107 pazienti (37,7%), si associava a maggiore frequenza di metastasi epatiche (p=0,016) e a riduzione significativa della PFS all’univariata (p=0,024), senza raggiungere significatività per OS in multivariata. L'efficacia di osimertinib nella coorte reale è risultata sovrapponibile ai dati registrativi: tasso di risposta 70,8%, controllo di malattia 93,4%, PFS mediana 22,5 mesi (IC95% 19,2-33), OS mediana 40,2 mesi (IC95% 28,7-NR). Il performance status è risultato indipendentemente associato a OS ridotta all’analisi multivariata (HR 3,69; IC95% 1,33-10,3; p-value=0,012). Il VAF basale era disponibile in 77 pazienti con 63 (81,8%) ctDNA positivi. La clearance è stata raggiunta da 37/78 pazienti al T1 (47,4%) e da 53/77 al T2 (68,8%). VAF basale elevato si associava a riduzione di PFS (HR 2,80) e OS (HR 2,84) in univariata, senza mantenere significatività in multivariata. I pazienti TP53-mutati mostravano probabilità significativamente inferiore di raggiungere la clearance a T1 (34,6% vs 60,5%; p=0,049) e a T2 (53,8% vs 85,7%; p=0,005). Il VAF basale è risultato un ottimo predittore della clearance a T1 (AUC 0,826) e buono a T2 (AUC 0,757). La mancata clearance a T2 si è associata a OS ridotta (HR 4,49; IC95% 1,97-10,26; p<0,001) Conclusioni: si confermano efficacia e sicurezza di osimertinib nella pratica clinica reale. La co-mutazione TP53 identifica un sottogruppo biologicamente più aggressivo con minore probabilità di risposta molecolare profonda. La clearance a T2 è il biomarcatore prognostico più robusto, mentre fattori molecolari basali quali TP53 e VAF basale costituiscono efficaci predittori di risposta molecolare. L'integrazione di marcatori statici e dinamici potrebbe contribuire a una stratificazione prognostica più accurata nel NSCLC mEGFR.

Studio real-world su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato: ruolo della co-mutazione TP53.

DODOLI, ALBA
2025/2026

Abstract

Background: non small cell lung cancer (NSCLC) EGFR mutated represents a defined subgroup for which osimertinib, third-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), is the cornerstone of first-line standard therapy. Despite the significant clinical benefits, most patients develop disease progression, making the identification of biomarkes capable of stratifying risk and guiding therapeutic decisions necessary. TP53 co-mutation is the most frequent concomitant alteration in EGFR-mutated NSCLC. Objectives: This work is part of the REM study (observational, prospective, multicentered) with the aim of evaluating the prognostic role of plasmatic TP53 co-mutation and its interaction with dinamic biomarkers, ctDNA and baseline variant allele frequency (VAF), in patients with advanced mEGFR. NSCLC treated with osimertinib. Materials and Methods: 107 patients with advanced EGFR-mutated NSCLC eligible for first-line osimertinib were enrolled. The primary endpoint was to define the prognostic role of baseline plasma TP53 co-mutation. Secondary endpoints included its association with other dynamic biomarkers from liquid biopsy and describing the use of osimertinib in a real-world setting. Plasma samples were collected at baseline (T0), after 10 days (T1) and after 28 days (T2) from treatment initiation. ct-DNA analysis was performed by NGS (AVENIO ctDNA Expanded, Roche) for baseline comutations, and RT-PCR; (cobas EGFR Mutation Test v2) for longitudinal monitoring of EGFR mutations. CtDNA clearance was defined as plasma negativization of EGFR mutation at T1 and T2. Statistical analyses employed Fisher’s exact test, Wilcoxon test, ROC curves with AUC, Kaplan Meier method and Cox regression models. Results: baseline TP53 co-mutation was detected in 29 out of 107 patients (37.7%), was associated with higher frequency of liver metastases (p=0,016) and significantly shorter PFS at univariate analysis (p=0,024), without reaching significance for OS at multivariate model. The efficacy of osimertinib in real-world cohort proved comparable to registration data: response rate 70,8%, disease control 93,4%, median PFS 22,5 months (IC95% 19,2-33,0) and median OS 40,2 months (IC95% 28,7-NR). Performance status was indipendently associated with shorter OS at multivariate analysis (HR 3,69; IC95% 1,33-10,3; p-value=0,012). Baseline VAF was available in 77 patients with 63 (81,8%) ctDNA positive. Clearance was achieved in 37/78 patients at T1 (47,7%) and in 53/77 at T2 (68,8%). High baseline VAF was associated with reduced PFS (HR 2,80) and OS (2,84) at univariate analysis, but not in multivariate analysis. TP53 mutated patients showed significantly lower probability of achieving clearence at T1 (34,6% vs 60,5%; p=0,049) and T2 (53,8% vs 85,7%; p=0,005). Baseline VAF proved an excellent predictor of clearance at T1 (AUC 0,826) and good predictor at T2 (AUC 0,757). Failure to achieve clearance at T2 was associated with reduced OS (HR 4,49; IC95% 1,97-10,26; p<0,001). Conclusions: the efficacy and safety of osimertinib in real clinical practice are confirmed. TP53 co-mutatin identifies a biologically more aggressive subgroup with a lower probability of deep molecular response. Clearance at T2 is the most robust prognostic biomarker, while baseline molecular factors such as TP53 and baseline VAF represents effective predictors of molecular responde. The integration of static and dynamic markers could contribute to more accurate prognostic stratification in mEGFR NSCLC.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2025
Real-world study of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer: the role of TP53 co-mutation
Introduzione: Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione dell'EGFR rappresenta un sottogruppo definito per il quale Osimertinib, inibitore tirosin-chinasico (TKI) di terza generazione, costituisce la chiave dello standard terapeutico di prima linea. Nonostante i significativi benefici clinici dimostrati, la maggior parte dei pazienti sviluppa progressione di malattia, rendendo necessaria l'identificazione di biomarcatori in grado di stratificare il rischio e guidare le decisioni terapeutiche. La co-mutazione TP53 l’alterazione concomitanti più frequente nel NSCLC EGFR mutato. Obiettivi: Il presente lavoro si inserisce nello studio REM (osservazionale, prospettico, multicentrico) con l'obiettivo di valutare il ruolo prognostico della co-mutazione TP53 plasmatica e la sua interazione con biomarcatori dinamici, clearance del ctDNA e variant allele frequency (VAF) basale, in pazienti con NSCLC avanzato mEGFR trattati con osimertinib. Materiali e Metodi: sono stati arruolati 107 pazienti con NSCLC avanzato EGFR mutati candidati a osimertinib di prima linea. L’endpoint primario era definire il ruolo prognostico della co-mutazione TP53 plasmatica al basale. Gli end-point secondari comprendevano la sua associazione con altri biomarcatori dinamici da biopsia liquida e descrivere l’utilizzo di osimertinib in real-world. I campioni plasmatici sono stati raccolti al basale (T0), dopo 10 giorni (T1) e 28 giorni (T2) dall'inizio del trattamento. L'analisi del ctDNA è stata eseguita mediante NGS (AVENIO ctDNA Expanded, Roche), per le co-mutazioni basali e RT-PCR (cobas EGFR mutation test V2), per il monitoraggio longitudinale della mutazione EGFR. La clearance del ctDNA è stata definita come negativizzazione plasmatica della mutazione EGFR a T1 e T2. Le analisi statistiche hanno impiegato test esatto di Fisher, test Wilcoxon, curve ROC con relative AUC, metodo di Kaplan Meier e modelli di regressione di Cox. Risultati: la co-mutazione di TP53 al basale era presente in 29 su 107 pazienti (37,7%), si associava a maggiore frequenza di metastasi epatiche (p=0,016) e a riduzione significativa della PFS all’univariata (p=0,024), senza raggiungere significatività per OS in multivariata. L'efficacia di osimertinib nella coorte reale è risultata sovrapponibile ai dati registrativi: tasso di risposta 70,8%, controllo di malattia 93,4%, PFS mediana 22,5 mesi (IC95% 19,2-33), OS mediana 40,2 mesi (IC95% 28,7-NR). Il performance status è risultato indipendentemente associato a OS ridotta all’analisi multivariata (HR 3,69; IC95% 1,33-10,3; p-value=0,012). Il VAF basale era disponibile in 77 pazienti con 63 (81,8%) ctDNA positivi. La clearance è stata raggiunta da 37/78 pazienti al T1 (47,4%) e da 53/77 al T2 (68,8%). VAF basale elevato si associava a riduzione di PFS (HR 2,80) e OS (HR 2,84) in univariata, senza mantenere significatività in multivariata. I pazienti TP53-mutati mostravano probabilità significativamente inferiore di raggiungere la clearance a T1 (34,6% vs 60,5%; p=0,049) e a T2 (53,8% vs 85,7%; p=0,005). Il VAF basale è risultato un ottimo predittore della clearance a T1 (AUC 0,826) e buono a T2 (AUC 0,757). La mancata clearance a T2 si è associata a OS ridotta (HR 4,49; IC95% 1,97-10,26; p<0,001) Conclusioni: si confermano efficacia e sicurezza di osimertinib nella pratica clinica reale. La co-mutazione TP53 identifica un sottogruppo biologicamente più aggressivo con minore probabilità di risposta molecolare profonda. La clearance a T2 è il biomarcatore prognostico più robusto, mentre fattori molecolari basali quali TP53 e VAF basale costituiscono efficaci predittori di risposta molecolare. L'integrazione di marcatori statici e dinamici potrebbe contribuire a una stratificazione prognostica più accurata nel NSCLC mEGFR.
carcinoma polmonare
EGFR
target therapy
marcatori predittivi
TP53
BONANNO, LAURA
Lauree magistrali a ciclo unico
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