Interazione tra polygenic risk score per schizofrenia e disturbo bipolare e attività prefrontale a riposo: associazione con i sintomi depressivi nei disturbi dello spettro della schizofrenia

Introduction: The risk of schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) is characterized by complex genetics with an estimated heritability of approximately 80%. Recent literature has highlighted that several genes are implicated in the risk of SCZ and BD, and that the genetics of the two disorders are partly shared. Furthermore, SCZ and BD share common clinical features, including mood dysregulation, which is pervasive in BD but is also commonly observed in SCZ. Therefore, it is possible that a combined effect of genetic background relevant to SCZ and BD influences the structure and the function of brain regions implicated in emotion processing, which underlies mood regulation, and that this modulation is relevant to mood-related symptoms in SCZ. In this study, we investigated in healthy subjects the interaction between cumulative genetic risk for SCZ and BD on resting brain activity in brain areas relevant to emotional processing. Furthermore, we tested the relationship between brain phenotypes modulated by this interaction and mood-related symptoms in SCZ. Methods: 263 healthy subjects (PS) were recruited; M: 126, mean age ± SD 26.6 ±7.1. All participants were genotyped and polygenic risk score (PRS) were derived for SCZ and BD at two levels of statistical association with diagnosis according to the latest genome-wide association studies (GWA: p<5·10-08 – PRS_SCZ_GWA, PRS_DB_GWA; associazione a p<0.05 – PRS_SCZ_05, PRS_DB_05). Additionally, 40 subjects diagnosed with SCZ were included in the study (SCZ; M: 31, mean age±DS: 37.5±8.6), selected in the Consortium for Neuropsychiatric Phenomics database, whose depressive symptoms were measured with the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD). All the subjects underwent resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI). From the imaging data, we have calculated the amplitude of low-frequency fluctuations (ALFF), the fractional amplitude of low-frequency fluctuations (fALFF), and regional homogeneity (Reho). Multiple regression, with significance set at pFDR<0.05, was used to study the association between PRS-SCZ and PRS-BD and their interaction on structural and functional measures of MRI, using age, sex and scanner as covariates. Subsequently, the fALFF signals of PS and SCZ extracted from brain areas found to be associated with the interaction between PRS-SCZ and PRS-BD in the PS sample were compared by ANOVA. Furthermore, a Spearman correlation was performed between the fALFF signal of SCZ in the same areas and HAMD scores, with age and sex as covariates. Results and Conclusions: The fMRI results showed a significant interaction between the two PRS_05 on the fALFF signal of the left Broadmann area 8 (pFDR=0.019) and the right Broadmann area 39(pFDR=0.015) in the PS, areas where the signals were found to be different between PS and SCZ (p=0.0001, p=0.0006). Spearman’s test indicated a significant negative correlation (ρ= -0.345, p=0.034) between Broadmann area 8 fALFF signal in SCZs and clinical symptoms of HAM-D. These results suggest that genetic risk for SCZ converges with genetic risk for BD in influencing functional phenotypes in prefrontal areas, and that such phenotypes in prefrontal areas, and that such phenotypes are relevant for mood dysregulation in SCZ.

Introduzione: Il rischio di schizofrenia (SCZ) e disturbo bipolare (BD) è caratterizzato da una genetica complessa con un’ereditabilità stimata di circa l'80%. La letteratura recente ha evidenziato che diversi geni sono implicati nel rischio di SCZ e di BD, e che la genetica dei due disturbi è in parte condivisa. Inoltre, SCZ e BD presentano caratteristiche cliniche comuni, tra cui la disregolazione dell’umore, che è pervasiva nel BD, ma è anche comunemente osservata nella SCZ. Pertanto, è possibile che un effetto combinato del background genetico rilevante per SCZ e BD influenzi la struttura e la funzione delle regioni cerebrali implicate nell’elaborazione delle emozioni, che è alla base della regolazione dell’umore, e che questa modulazione sia rilevante per i sintomi correlati all’umore nella SCZ. In questo studio, abbiamo indagato in soggetti sani l’interazione tra il rischio genetico cumulativo per SCZ e BD sull’attività cerebrale a riposo in aree cerebrali rilevanti per l’elaborazione emotiva. Inoltre, abbiamo testato la relazione tra i fenotipi cerebrali modulati da tale interazione e i sintomi correlati all’umore nella SCZ. Metodi: Sono stati reclutati 263 soggetti sani (PS); M: 126, età media±DS: 26.6±7.1. Tutti i partecipanti sono stati genotipizzati e sono stati ricavati punteggi di rischio poligenico (PRS) per SCZ e BD a due livelli di associazione statistica con la diagnosi secondo gli ultimi studi di associazione genome-wide (GWA: p<5·10-08 – PRS_SCZ_GWA, PRS_DB_GWA; associazione a p<0.05 – PRS_SCZ_05, PRS_DB_05). Inoltre, sono stati inclusi 40 soggetti con diagnosi di SCZ (SCZ; M: 31, età media±DS: 37.5±8.6), presenti nel database Consortium for Neuropsychiatric Phenomics, i cui sintomi depressivi sono stati misurati con la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD). Tutti i soggetti sono stati sottoposti a risonanza magnetica funzionale in stato di riposo (rs-fMRI). Dai dati di imaging, sono stati calcolati l’ampiezza delle fluttuazioni a bassa frequenza (ALFF), l’ampiezza frazionaria delle fluttuazioni a bassa frequenza (fALFF) e l’omogeneità regionale (Reho). È stata utilizzata una regressione multipla, con significatività fissata a pFDR<0.05, per studiare l’associazione tra PRS-SCZ e PRS-BD e la loro interazione sulle misure strutturali e funzionali della risonanza magnetica, utilizzando età, sesso e scanner come covariate. Successivamente, sono stati comparati tramite ANOVA i segnali fALFF dei PS ed SCZ estratti delle aree cerebrali risultate associate all’interazione fra PRS-SCZ e PRS-DB nel campione di PS. Inoltre, è stata effettuata una correlazione di Spearman fra il segnale fALFF degli SCZ nelle stesse aree e i punteggi della HAMD, con età e sesso come covariate. Risultati e Conclusioni: I risultati di fMRI hanno mostrato un’interazione significativa fra i due PRS_05 sul segnale fALFF dell’area 8 di Broadmann sinistra (pFDR=0.019) e dell’area 39 di Broadmann destra (pFDR=0.015) nei PS, aree in cui i segnali sono risultati differenti fra PS e SCZ (p=0.0001, p=0.0006). Il test di Spearman ha indicato una correlazione negativa significativa (ρ= -0.345, p=0.034) fra il segnale fALFF dell’area 8 di Broadmann negli SCZ e i sintomi clinici dell’HAM-D. Questi risultati suggeriscono che il rischio genetico per la SCZ converge con il rischio genetico per il BD nell’influenzare fenotipi funzionali in aree prefrontali, e che tali fenotipi sono rilevanti per la disregolazione dell’umore nella SCZ.