CVID (Common Variable Immunodeficiency) is the most common inborn error of immunity of adulthood, affecting approximately 1 in 25,000 people. It is caused by a defect in B-cell maturation, which results in antibody deficiency. The clinical spectrum is wide, including recurrent infections and immune dysregulatory manifestations (i.e., autoimmunity, autoinflammation, lymphoproliferation, granuloma formation, tumours, and bone marrow failure). While immunoglobulin replacement therapy (IgRT) is effective in the management of the infections, there is no standardised protocol for immune dysregulatory manifestations, which are linked to major morbidity and mortality; this is partially due to the heterogeneity of management strategies among different centres. In this context, a validated clinical tool to assess disease severity could prove useful in patient management, data collection and sharing. Examples of this kind of tool are the proposed immune deficiency and dysregulation activity score (IDDA 2.1) and Ameratunga Score (AS), whose prognostic role has not been tested in CVID. The purpose of this retrospective monocentric observational study is to assess the prevalence of immune dysregulatory manifestations in a CVID cohort, as well as the prognostic role of severity scores in CVID. We collected patient anamnestic, clinical, and laboratory data and immune phenotyping and calculated the severity scores at the last immunological follow-up and, retroactively, at diagnosis. Our cohort included CVID patients followed at the Regional Center for Immunologic Rare Diseases in Treviso, Italy. 148 patients (81 females) were included, with a median age at diagnosis of 39 years old (IQR: 20.8 years). 52% (N=78) of patients had a complicated phenotype according to Chapel classification. The most common immune dysregulatory manifestations were autoimmune cytopenia, organ-specific autoimmunity, systemic autoimmunity, granulomatous diseases, and malignancies. By comparing baseline vs last follow-up measurements, both IDDA 2.1 and AS significantly increased over time, in addition, patients with longer diagnostic delay had significantly higher IDDA 2.1 and AS at follow-up. More severe immune dysregulation seemed to correlate with specific immunological phenotypes: patients with switched memory B cells <2% (smB-) had significantly higher IDDA 2.1 scores at follow-up (median 66 IQR 42, median 48 IQR 30; p=0.007); the same findings could not be replicated with the AS. Higher percentages of CD21-low B cells, were linked with higher AS both at diagnosis and at follow-up (p<0.001; p=0.002). Furthermore, lower IgG levels at diagnosis correlated with higher IDDA 2.1 at follow-up(p=0.004). Non-parametric analysis of IDDA 2.1 and AS at FU suggests that these scores were both significantly higher in deceased patients (p=0.009, p<0.001). Adjusted logistic regression accounting for age shows that neither IDDA 2.1 nor AS at diagnosis were significant predictors of mortality, but both measures at follow-up were associated with a modest increase in mortality (adjusted OR 1.10 for AS and 1.03 for IDDA 2.1). In conclusion, the analyzed severity scores provide a well-rounded analysis of the degree of immune dysregulation in CVID patients, suggesting that more immature baseline immune phenotypes as well as diagnostic delay play a role in the immune dysregulatory burden of CVID patients over time. Both scores increase throughout disease progression and correlate with mortality.

L’IDCV (Immunodeficienza Comune Variabile) è l’immunodeficienza primitiva dell’adulto più prevalente (1/25.000) È causata da un difetto di maturazione dei linfociti B, con conseguente deficit anticorpale. Lo spettro clinico include sia diatesi infettiva che manifestazioni immunodisregolatorie (autoimmunità, autoinfiammazione, linfoproliferazione, granulomi, tumori e aplasia). La prima viene gestita con la terapia sostitutiva con immunoglobuline; tuttavia, per le seconde non esiste un protocollo standardizzato per le manifestazioni di disregolazione immunitaria, che sono correlate a maggiore morbilità e mortalità; ciò è dovuto in parte all’eterogeneità delle strategie di trattamento tra i diversi centri. Uno strumento clinico validato atto a quantificare la severità di malattia potrebbe rivelarsi utile nella gestione del paziente, nella raccolta e condivisione dei dati. Esempi di questo tipo di strumento sono l’Immune Deficiency and Dysregulation Activity score (IDDA 2.1) e l’Ameratunga score (AS), il cui ruolo prognostico non è stato testato nell’IDCV. Lo scopo di questo studio osservazionale monocentrico retrospettivo è valutare la prevalenza delle manifestazioni immunodisregolatorie in una coorte di pazienti affetti da IDCV, nonché il ruolo prognostico di tali score. Abbiamo raccolto dati anamnestici, clinici laboratoristici e di fenotipizzazione immunitaria, calcolando gli score all’ultimo follow-up e, retroattivamente, alla diagnosi. La nostra coorte comprende pazienti con IDCV seguiti presso il Centro Regionale per le Malattie Rare Immunologiche di Treviso e si compone di 148 pazienti (F=81), età mediana alla diagnosi di 39 anni (IQR: 20,8). Il 52% (N=78) dei pazienti presenta un fenotipo complicato secondo la classificazione di Chapel. Le manifestazioni di disregolazione più comuni sono la citopenia autoimmune, l’autoimmunità organo-specifica e sistemica, le malattie granulomatose e le neoplasie. Confrontando i due score alla diagnosi e follow-up, entrambi aumentano significativamente nel tempo; inoltre, un ritardo diagnostico maggiore correla con IDDA 2.1 e AS significativamente più alti al FU. Un grado maggiore di disregolazione immunitaria correla con specifici fenotipi immunologici: i pazienti con linfociti B switched memory <2% (smB-) presentano IDDA 2.1 score mediani significativamente più alti al FU (66 IQR 42 vs 48 IQR 30 p 0,007). Gli stessi risultati non sono stati replicati con l’AS. Percentuali più elevate di linfociti BCD21-low correlano con AS mediani maggiori sia alla diagnosi che al FU (p<0,001, p 0,002). Livelli più bassi di IgG alla diagnosi correlano con un IDDA 2.1 più elevato al FU (p 0,004). Analisi non parametriche di IDDA 2.1 e AS al FU suggeriscono che entrambi siano significativamente più alti nei pazienti deceduti (p 0,009, p<0,001). La regressione logistica aggiustata per l’età mostra che né IDDA 2.1 né l’AS alla diagnosi sono predittori significativi di mortalità, ma entrambe le misurazioni al FU sono associate a un modesto aumento della mortalità (OR 1,10 per AS e 1,03 per IDDA 2.1). In conclusione, gli score di severità analizzati forniscono un’analisi completa del grado di disregolazione immunitaria nei pazienti con IDCV, suggerendo che sia fenotipi immunitari più immaturi che il ritardo diagnostico giochino un ruolo nel grado di disregolazione immunitaria nei pazienti con IDCV. Entrambi gli score aumentano durante il corso della malattia e correlano con la mortalità.

Score di severità clinica ed esiti nell'Immunodeficienza Comune Variabile (IDCV): uno studio retrospettivo monocentrico su una coorte dell'Italia nord-orientale.

VINCELLI, FEDERICO
2025/2026

Abstract

CVID (Common Variable Immunodeficiency) is the most common inborn error of immunity of adulthood, affecting approximately 1 in 25,000 people. It is caused by a defect in B-cell maturation, which results in antibody deficiency. The clinical spectrum is wide, including recurrent infections and immune dysregulatory manifestations (i.e., autoimmunity, autoinflammation, lymphoproliferation, granuloma formation, tumours, and bone marrow failure). While immunoglobulin replacement therapy (IgRT) is effective in the management of the infections, there is no standardised protocol for immune dysregulatory manifestations, which are linked to major morbidity and mortality; this is partially due to the heterogeneity of management strategies among different centres. In this context, a validated clinical tool to assess disease severity could prove useful in patient management, data collection and sharing. Examples of this kind of tool are the proposed immune deficiency and dysregulation activity score (IDDA 2.1) and Ameratunga Score (AS), whose prognostic role has not been tested in CVID. The purpose of this retrospective monocentric observational study is to assess the prevalence of immune dysregulatory manifestations in a CVID cohort, as well as the prognostic role of severity scores in CVID. We collected patient anamnestic, clinical, and laboratory data and immune phenotyping and calculated the severity scores at the last immunological follow-up and, retroactively, at diagnosis. Our cohort included CVID patients followed at the Regional Center for Immunologic Rare Diseases in Treviso, Italy. 148 patients (81 females) were included, with a median age at diagnosis of 39 years old (IQR: 20.8 years). 52% (N=78) of patients had a complicated phenotype according to Chapel classification. The most common immune dysregulatory manifestations were autoimmune cytopenia, organ-specific autoimmunity, systemic autoimmunity, granulomatous diseases, and malignancies. By comparing baseline vs last follow-up measurements, both IDDA 2.1 and AS significantly increased over time, in addition, patients with longer diagnostic delay had significantly higher IDDA 2.1 and AS at follow-up. More severe immune dysregulation seemed to correlate with specific immunological phenotypes: patients with switched memory B cells <2% (smB-) had significantly higher IDDA 2.1 scores at follow-up (median 66 IQR 42, median 48 IQR 30; p=0.007); the same findings could not be replicated with the AS. Higher percentages of CD21-low B cells, were linked with higher AS both at diagnosis and at follow-up (p<0.001; p=0.002). Furthermore, lower IgG levels at diagnosis correlated with higher IDDA 2.1 at follow-up(p=0.004). Non-parametric analysis of IDDA 2.1 and AS at FU suggests that these scores were both significantly higher in deceased patients (p=0.009, p<0.001). Adjusted logistic regression accounting for age shows that neither IDDA 2.1 nor AS at diagnosis were significant predictors of mortality, but both measures at follow-up were associated with a modest increase in mortality (adjusted OR 1.10 for AS and 1.03 for IDDA 2.1). In conclusion, the analyzed severity scores provide a well-rounded analysis of the degree of immune dysregulation in CVID patients, suggesting that more immature baseline immune phenotypes as well as diagnostic delay play a role in the immune dysregulatory burden of CVID patients over time. Both scores increase throughout disease progression and correlate with mortality.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2025
Common Variable Immunodeficiency (CVID) clinical severity scores and outcomes: a retrospective single center study on a north-eastern Italian cohort
L’IDCV (Immunodeficienza Comune Variabile) è l’immunodeficienza primitiva dell’adulto più prevalente (1/25.000) È causata da un difetto di maturazione dei linfociti B, con conseguente deficit anticorpale. Lo spettro clinico include sia diatesi infettiva che manifestazioni immunodisregolatorie (autoimmunità, autoinfiammazione, linfoproliferazione, granulomi, tumori e aplasia). La prima viene gestita con la terapia sostitutiva con immunoglobuline; tuttavia, per le seconde non esiste un protocollo standardizzato per le manifestazioni di disregolazione immunitaria, che sono correlate a maggiore morbilità e mortalità; ciò è dovuto in parte all’eterogeneità delle strategie di trattamento tra i diversi centri. Uno strumento clinico validato atto a quantificare la severità di malattia potrebbe rivelarsi utile nella gestione del paziente, nella raccolta e condivisione dei dati. Esempi di questo tipo di strumento sono l’Immune Deficiency and Dysregulation Activity score (IDDA 2.1) e l’Ameratunga score (AS), il cui ruolo prognostico non è stato testato nell’IDCV. Lo scopo di questo studio osservazionale monocentrico retrospettivo è valutare la prevalenza delle manifestazioni immunodisregolatorie in una coorte di pazienti affetti da IDCV, nonché il ruolo prognostico di tali score. Abbiamo raccolto dati anamnestici, clinici laboratoristici e di fenotipizzazione immunitaria, calcolando gli score all’ultimo follow-up e, retroattivamente, alla diagnosi. La nostra coorte comprende pazienti con IDCV seguiti presso il Centro Regionale per le Malattie Rare Immunologiche di Treviso e si compone di 148 pazienti (F=81), età mediana alla diagnosi di 39 anni (IQR: 20,8). Il 52% (N=78) dei pazienti presenta un fenotipo complicato secondo la classificazione di Chapel. Le manifestazioni di disregolazione più comuni sono la citopenia autoimmune, l’autoimmunità organo-specifica e sistemica, le malattie granulomatose e le neoplasie. Confrontando i due score alla diagnosi e follow-up, entrambi aumentano significativamente nel tempo; inoltre, un ritardo diagnostico maggiore correla con IDDA 2.1 e AS significativamente più alti al FU. Un grado maggiore di disregolazione immunitaria correla con specifici fenotipi immunologici: i pazienti con linfociti B switched memory <2% (smB-) presentano IDDA 2.1 score mediani significativamente più alti al FU (66 IQR 42 vs 48 IQR 30 p 0,007). Gli stessi risultati non sono stati replicati con l’AS. Percentuali più elevate di linfociti BCD21-low correlano con AS mediani maggiori sia alla diagnosi che al FU (p<0,001, p 0,002). Livelli più bassi di IgG alla diagnosi correlano con un IDDA 2.1 più elevato al FU (p 0,004). Analisi non parametriche di IDDA 2.1 e AS al FU suggeriscono che entrambi siano significativamente più alti nei pazienti deceduti (p 0,009, p<0,001). La regressione logistica aggiustata per l’età mostra che né IDDA 2.1 né l’AS alla diagnosi sono predittori significativi di mortalità, ma entrambe le misurazioni al FU sono associate a un modesto aumento della mortalità (OR 1,10 per AS e 1,03 per IDDA 2.1). In conclusione, gli score di severità analizzati forniscono un’analisi completa del grado di disregolazione immunitaria nei pazienti con IDCV, suggerendo che sia fenotipi immunitari più immaturi che il ritardo diagnostico giochino un ruolo nel grado di disregolazione immunitaria nei pazienti con IDCV. Entrambi gli score aumentano durante il corso della malattia e correlano con la mortalità.
CVID
Immune dysregulation
Immunodeficiency
Autoimmunity
Prognostic score
Lauree magistrali a ciclo unico
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