Reactive oxygen species: New effectors of cytotoxic lymphocyte biology

Reactive oxygen species (ROS), which in the broad sense also include the reactive nitrogen species (RNS), are commonly associated with oxidative stress and cellular damage, but they also function as mediators of signaling, immune activation, and effectors of host defense. This thesis provides a mechanistic narrative review of ROS generation, their roles in T-cell activation and cytotoxic lymphocyte function, and the antioxidant defense systems that regulate redox homeostasis. Specifically, this thesis first examines how ROS and RNS are generated through distinct mitochondrial, enzymatic, peroxisomal, nitric oxide–dependent, and myeloperoxidase-related pathways. It then discusses how ROS, particularly hydrogen peroxide, participate in T-cell receptor activation, T-cell viability, and perforin/granzyme-associated target-cell killing. Finally, antioxidant defense systems are reviewed not simply as ROS-eliminating mechanisms, but as interconnected redox-regulatory networks involving enzymatic antioxidants, reducing systems, transcriptional control, and non-enzymatic antioxidants. Overall, this thesis supports the view that ROS biology must be interpreted in the context of their generation, chemical identity, source and localization, biological context, target accessibility, and antioxidant regulation.

Le specie reattive dell’ossigeno (ROS), che in senso lato comprendono anche le specie reattive dell’azoto (RNS), sono comunemente associate allo stress ossidativo e al danno cellulare, ma possono anche agire come mediatori della segnalazione cellulare, dell’attivazione immunitaria e della difesa dell’ospite. Questa tesi presenta una revisione narrativa meccanicistica della generazione delle ROS, del loro ruolo nell’attivazione delle cellule T e nella funzione dei linfociti citotossici, nonché dei sistemi di difesa antiossidante che regolano l’omeostasi redox. Nello specifico, questa tesi esamina innanzitutto come ROS e RNS vengano generate attraverso distinti percorsi mitocondriali, enzimatici, perossisomiali, dipendenti dall'ossido nitrico e correlati alla mieloperossidasi. Successivamente, discute come le ROS, in particolare il perossido di idrogeno, partecipino all'attivazione del recettore delle cellule T, alla vitalità delle cellule T e all'uccisione delle cellule bersaglio associata a perforina/granzima. Infine, i sistemi di difesa antiossidante vengono esaminati non semplicemente come meccanismi di eliminazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), ma come reti interconnesse di regolazione redox che coinvolgono antiossidanti enzimatici, sistemi riducenti, controllo trascrizionale e antiossidanti non enzimatici. Nel complesso, questa tesi supporta l'idea che la biologia delle ROS debba essere interpretata nel contesto della loro generazione, identità chimica, origine e localizzazione, contesto biologico, accessibilità al bersaglio e regolazione antiossidante.