Ruolo dei lisosomi e di LRRK2 nella patogenesi della malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa ad esito infausto, caratterizzata dalla progressiva perdita dei neuroni dopaminergici. Mutazioni a carico del gene LRRK2 (associato a PD) determinano un’aumentata attività chinasica della proteina LRRK2, contribuendo a una alterazione dei processi endolisosomiali e autofagici. I lisosomi svolgono molteplici ruoli e risultano fondamentali per il mantenimento dell’omeostasi cellulare. Stress lisosomiale o deterioramento sono associati ad un aumento dell’attività di LRRK2, che viene reclutata sulle membrane lisosomiali, suggerendo un legame tra disfunzione lisosomiale e patogenesi della malattia. Il lavoro di Bonet-Ponce e colleghi analizza il fenomeno della tubulazione lisosomiale (LYTL), un meccanismo guidato da LRRK2. Vengono inoltre analizzate le proteine coinvolte in questo processo, in particolare le proteine effettrici RILPL1 e JIP4. Il loro reclutamento è LRRK2 dipendente tramite la fosforilazione delle proteine Rab. RILPL1 e JIP4 utilizzano forze opposte per regolare il fenomeno dinamico di tubulazione lisosomiale: RILPL1 promuove la retrazione dei tubuli, mentre JIP4 ne favorisce l’allungamento. Flussi di membrane danno luogo a strutture dinamiche metastabili che possono dare origine a vescicole, potenzialmente coinvolte nello smistamento del materiale dai lisosomi danneggiati verso quelli funzionanti. Nel complesso, viene evidenziato il ruolo di LRRK2 nella regolazione lisosomiale e di come alterazioni di questo processo possano contribuire alla patogenesi della malattia di Parkinson.