Studio degli effetti del silenziamento della deubiquitinasi USP8 in neuroni umani

USP8 is a deubiquitinating enzyme (DUB) involved in the regulation of protein and organelle turnover, membrane trafficking, and the stability of the endosomal pathway, processes that are essential for neuronal homeostasis and are frequently altered in neurodegenerative diseases. Previous studies conducted in our laboratory have shown that USP8 downregulation rescues the altered phenotypes observed in Drosophila melanogaster Pink1 KO and parkin KO, two models of Parkinson’s disease. Furthermore, the reduction of USP8 levels in the neurons of these flies promotes autophagy and mitophagy, processes that are often impaired during ageing and neurodegeneration. Recent studies have also shown that, in humans, USP8 is overexpressed in certain neurodegenerative conditions. Overall, these findings suggest that USP8 may represent a potential therapeutic target for neurodegenerative diseases. However, the role of USP8 and its regulation in human neurons remain poorly understood. In this project, we investigated the effects of USP8 downregulation in neurons, known as iNeurons, differentiated from human embryonic stem cells, hESCs. The aim was to characterize the role of USP8 in human neurons and to evaluate its impact on neuronal morphology and on the organization of the endosomal pathway.

USP8 è un enzima deubiquitinante (DUB) coinvolto nella regolazione del turnover di proteine e organelli, nel traffico di membrana e nella stabilità del pathway endosomiale, processi essenziali per l’omeostasi neuronale e frequentemente alterati nelle malattie neurodegenerative. Studi condotti precedentemente nel nostro laboratorio hanno dimostrato che la downregolazione di USP8 corregge i fenotipi alterati osservati in Drosophila melanogaster Pink1 KO e parkin KO, due modelli di Parkinson’s Disease. Inoltre, la riduzione dei livelli di USP8 nei neuroni di questi moscerini promuove l’autofagia e la mitofagia, processi spesso compromessi durante l’invecchiamento e la neurodegenerazione. Studi recenti hanno anche mostrato che, nell’uomo, USP8 risulta sovraespresso in alcune condizioni di neurodegenerazione. Nel complesso, questi dati suggeriscono che USP8 possa rappresentare un potenziale target terapeutico per le malattie neurodegenerative. Tuttavia, il ruolo di USP8 e la sua regolazione nei neuroni umani rimangono ancora poco conosciuti. In questo progetto abbiamo studiato gli effetti della downregolazione di USP8 in neuroni (iNeurons) differenziati da cellule staminali embrionali umane (hESCs), al fine di caratterizzare il ruolo di USP8 nei neuroni umani e valutarne l’impatto sulla morfologia neuronale e sull’organizzazione del pathway endosomiale.