Riprogrammazione del metabolismo lipidico e morte ferroptotica nel tumore al seno triplo negativo: il ruolo chiave di FADS1/2 come target terapeutico

Il tumore al seno triplo negativo (TNBC), una delle forme tumorali più aggressive e difficili da trattare a causa delle limitate opzioni terapeutiche disponibili, è caratterizzato da un metabolismo lipidico deregolato. Un marcatore biologico di questa alterazione consiste nell’iperpressione degli enzimi desaturasi FADS1/2, responsabili della biosintesi degli acidi grassi polinsaturi (PUFA). Le cellule tumorali che mostrano un elevato rapporto PUFA/MUFA sono soggette a maggiore vulnerabilità alla ferroptosi, una morte cellulare ferro-dipendente innescata dalla perossidazione dei PUFA di membrana causata da specie reattive dell’ossigeno. I ricercatori dimostrano che il silenziamento genetico di FADS1/2 rende il TNBC meno suscettibile alla ferroptosi. Al contrario, l’inibizione farmacologica dei sistemi di difesa antiossidanti promuove la morte cellulare, mentre l’aggiunta esogena di PUFA sensibilizza le cellule resistenti. Inoltre, l’inibizione farmacologica della formazione delle lipid droplets, che sequestrano i PUFA proteggendoli dalla perossidazione, potenzia il processo ferroptotico. La riprogrammazione del metabolismo lipidico nel TNBC emerge come una vulnerabilità sfruttabile come potenziale bersaglio terapeutico. Tuttavia, le osservazioni riportate fanno riferimento solo allo specifico sottotipo tumorale “LAR”. Sarebbe, dunque, necessario indagare il medesimo meccanismo anche negli altri sottotipi, oltre che verificare l’efficacia dei trattamenti nei pazienti, nei quali la risposta potrebbe risultare differente a causa dell’influenza del microambiente tumorale.