CARCINOMA MAMMARIO HER2 POSITIVO: DAI MECCANISMI MOLECOLARI AGLI APPROCCI TERAPEUTICI PIU' INNOVATIVI

Breast cancer represents the neoplasm with the highest incidence in the global female population, defining itself as an extremely heterogeneous pathology from a biological, clinical, and prognostic perspective. Among the different molecular subtypes, HER2-positive breast cancer constitutes approximately 15-20% of cases. This subtype is associated with aggressive biological behavior, characterized by a high proliferative index (Ki-67), rapid tumor growth, and a marked tendency toward metastasis, with a predilection for visceral and encephalic sites. This thesis initially analyzes the central role of the HER2 receptor (a member of the ErbB family of receptor tyrosine kinases) in tumor pathogenesis. The overexpression or amplification of the ERBB2 gene leads to a constitutive activation of downstream signal transduction pathways, particularly PI3K/Akt/mTOR and RAS/RAF/MEK/ERK, which promote cellular proliferation, survival, and angiogenesis. Subsequently, the work shifts to the evolution of the therapeutic approach, starting from traditional strategies such as surgery, radiotherapy, and chemotherapy, to then delve into the revolutionary impact of targeted therapy. The role of monoclonal antibodies is analyzed, with particular attention to Trastuzumab, and the importance of therapeutic combinations (such as Pertuzumab) in effectively blocking receptor dimerization. Tyrosine kinase inhibitors, such as Lapatinib and Tucatinib, and their clinical applications in the treatment of advanced and metastatic disease are also analyzed. Furthermore, the clinical challenge of biological resistance is addressed, analyzing the strategies to overcome it through the development of innovative drugs. A specific in-depth study is dedicated to antibody-drug conjugates (ADCs), such as Trastuzumab emtansine and Trastuzumab deruxtecan, which represent the current frontier of precision medicine, allowing the delivery of the cytotoxic payload directly into target cells with greater specificity and reduced systemic toxicity. The work also illustrates how the understanding of HER2 molecular biology has not only allowed for the redefinition of the prognosis of HER2-positive tumors but continues to guide research toward increasingly personalized standards of care, opening promising perspectives also for the management of "HER2-low" patients and for overcoming acquired resistances. Finally, the thesis highlights the role of the pharmacist in the management of the oncological patient, with particular reference to the monitoring of therapeutic adherence, the management of drug interactions and adverse effects, as well as multidisciplinary support aimed at optimizing the efficacy and safety of anticancer treatments.

Il carcinoma mammario rappresenta la neoplasia a maggior incidenza nella popolazione femminile mondiale, definendosi come una patologia estremamente eterogenea sotto il profilo biologico, clinico e prognostico. Tra i diversi sottotipi molecolari, il carcinoma mammario HER2-positivo costituisce circa il 15-20% dei casi. Questo sottotipo è associato a un comportamento biologico aggressivo, caratterizzato da un elevato indice proliferativo (Ki-67), una rapida crescita tumorale e una spiccata tendenza alla metastatizzazione, con predilezione per i distretti viscerali ed encefalici. La presente tesi analizza inizialmente il ruolo centrale del recettore HER2 (membro della famiglia dei recettori tirosin-chinasici ErbB) nella patogenesi tumorale. L’iperespressione o l’amplificazione del gene ERBB2 comporta un’attivazione costitutiva delle vie di trasduzione del segnale a valle, in particolare PI3K/Akt/mTOR e RAS/RAF/MEK/ERK, che promuovono la proliferazione cellulare, la sopravvivenza e l’angiogenesi. Successivamente il lavoro si sposta sull’evoluzione dell’approccio terapeutico. Partendo dalle strategie tradizionali come la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia per poi approfondire l’impatto rivoluzionario della targeted therapy. Viene analizzato il ruolo degli anticorpi monoclonali, con particolare attenzione al Trastuzumab, e l’importanza delle combinazioni terapeutiche (come Pertuzumab) nel bloccare efficacemente la dimerizzazione del recettore. Vengono analizzati anche gli inibitori tirosin-chinasici, come Lapatinib e Tucatinib, e le loro applicazioni cliniche nel trattamento della malattia avanzata e metastatica. Viene inoltre affrontata la sfida clinica della resistenza biologica, analizzando le strategie di superamento attraverso lo sviluppo di farmaci innovativi. Un approfondimento specifico è dedicato agli antibody-drug conjugates (ADC), quali Trastuzumab Emtansine e Trastuzumab deruxtecan che rappresentano l’attuale frontiera della medicina di precisione, permettendo di veicolare il carico citotossico direttamente nelle cellule bersaglio con maggiore specificità e ridotta tossicità sistemica. Viene inoltre illustrato come la comprensione della biologia molecolare di HER2 non solo abbia permesso di ridefinire la prognosi del tumore HER2-positivo, ma continui a guidare la ricerca verso standard di cura sempre più personalizzati, aprendo prospettive promettenti anche per la gestione dei pazienti “HER2-low” e per il superamento delle resistenze acquisite. Infine, la tesi evidenzia il ruolo del farmacista nell’ambito della gestione del paziente oncologico, con particolare riferimento al monitoraggio dell’aderenza terapeutica, alla gestione delle interazioni farmacologiche e degli effetti avversi, nonché al supporto multidisciplinare volto a ottimizzare efficacia e sicurezza dei trattamenti antitumorali.