STUDIO PRECLINICO SUL SISTEMA MELATONINERGICO E IL RECETTORE MT2 COME POTENZIALE BERSAGLIO NEL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA

La schizofrenia (SCZ) si configura come un disturbo psichiatrico cronico dalla natura multifattoriale, capace di compromettere seriamente le sfere sociali, professionali e l’autonomia del paziente, con un impatto drastico sulla qualità della vita. Il quadro clinico viene convenzionalmente suddiviso in tre domini principali: sintomi positivi (deliri, allucinazioni, disorganizzazione del pensiero), sintomi negativi (quali isolamento sociale, anedonia, apatia e alogia), deficit cognitivi (alterazioni della memoria di lavoro, dell'attenzione e della flessibilità esecutiva). Gli antipsicotici attualmente disponibili risultano efficaci soprattutto sui sintomi positivi, ma sono spesso associati a importanti effetti collaterali e mostrano scarsa efficacia sui sintomi negativi e, in particolare, sui deficit cognitivi. Negli ultimi anni, l'indagine scientifica si è focalizzata sulla disregolazione dei ritmi circadiani e delle alterazioni del ciclo sonno-veglia, tratti distintivi di molti pazienti affetti da SCZ e possibili driver dei deficit cognitivi e negativi. In questo contesto, la melatonina (MLT), noto modulatore endogeno dei ritmi circadiani, agisce attraverso il legame con i recettori MT1 e MT2, presenti in diverse aree cerebrali implicate nella regolazione del sonno, delle emozioni e del comportamento. Tuttavia, il contributo specifico dei singoli sottotipi recettoriali nella fisiopatologia della schizofrenia non è ancora del tutto chiaro. Parallelamente, l’ipoattivazione dei recettori NMDA è riconosciuta come uno dei principali meccanismi implicati nello sviluppo della patologia. Il presente studio ha indagato il potenziale terapeutico della MLT e dell’UCM924, un agonista parziale selettivo del recettore MT2, in un modello murino di SCZ indotto dalla somministrazione dell'antagonista NMDA MK-801. La valutazione è stata condotta mediante una batteria di test comportamentali (Open Field, Direct Sociability, T-maze, Home Cage Activity Test). Successivamente, per indagare i correlati neurobiologici dell'UCM924, sono state condotte analisi di immunofluorescenza per misurare l'attivazione neuronale (c-Fos) nelle popolazioni dopaminergiche (TH+) e GABAergiche (PV+) all'interno dell'area tegmentale ventrale (VTA) e della corteccia prefrontale (PFC). I risultati della prima fase hanno evidenziato che la MLT, pur non riducendo l’iperlocomozione indotta dall’MK-801, è in grado di normalizzare completamente le alterazioni nel dominio sociale. La successiva somministrazione dell’agonista selettivo UCM924 ha mostrato un profilo terapeutico più ampio: ha ripristinato l’attività locomotoria ai livelli basali e ha corretto la disinibizione sociale, sebbene i deficit della memoria di lavoro spaziale siano stati attenuati solo parzialmente. A livello cellulare, l’UCM924 ha indotto un significativo reclutamento degli interneuroni PV+ nella PFC, mentre non ha alterato in modo significativo l’attivazione dei neuroni TH+ nella VTA. In conclusione, i nostri dati dimostrano che l’attivazione mirata del recettore MT2 garantisce un’efficacia farmacologica superiore rispetto alla stimolazione non selettiva della MLT. Tali evidenze indicano che il recettore MT2 possa essere un promettente e innovativo bersaglio terapeutico per alleviare i complessi deficit sociali e comportamentali della schizofrenia, integrando le attuali terapie centrate sul sistema dopaminergico.