Il ruolo del controllo della qualità mitocondriale e dello stress ossidativo nella patogenesi della Sclerosi Laterale Amiotrofica

Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of upper and lower motor neurons, resulting in progressive impairment of motor function, paralysis, muscle atrophy and, in the advanced stages, respiratory failure, which represents the leading cause of death. Although remarkable progress has been made in recent years in understanding the pathogenic mechanisms underlying the disease, a complete picture of the causes of motor neuron degeneration is still lacking, and there is currently no sufficiently effective therapy capable of definitively eliminating the disease. In recent years, increasing evidence has highlighted the central role of mitochondrial dysfunction in disease progression. Mitochondria are the main energy-producing organelles of the cell, responsible for the continuous production of ATP through the process of oxidative phosphorylation. In addition, these organelles participate in numerous fundamental cellular processes, including fatty acid metabolism, the maintenance of calcium homeostasis, the production of reactive oxygen species (ROS), the activation of apoptosis, and immune signaling. Proper mitochondrial function depends on the balance between the processes of fusion, fission, biogenesis and mitophagy, and an alteration in any of these mechanisms contributes to the progression of neurodegeneration. This thesis aims to analyse the role of the main mitochondrial quality control mechanisms in ALS. Particular attention is focused on the process of mitophagy and its regulatory mechanisms, with particular reference to the PINK1/Parkin pathway, the mitophagy receptor PHB2 and the deubiquitinase USP14. Furthermore, the role of mitochondrial DNA in the activation of the immune system following activation of the cGAS/STING signaling pathway will be analysed. Overall, the currently available evidence suggests that the maintenance of mitochondrial homeostasis is essential to ensure motor neuron survival. A broader understanding of the mechanisms involved in the degeneration of these cells may facilitate the identification of new therapeutic targets and contribute to the development of strategies aimed at slowing disease progression.

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni, superiori e inferiori, con conseguente compromissione della funzione motoria, paralisi, atrofia e nelle fasi avanzate insufficienza respiratoria, che rappresenta la principale causa di decesso. Nonostante negli ultimi anni siano stati notevoli i progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici, ad oggi non si ha ancora un quadro completo sulle cause della degenerazione del motoneurone e non esiste una terapia sufficientemente efficace da eliminare definitivamente la malattia. Negli ultimi anni è emerso con crescente evidenza il ruolo centrale della disfunzione mitocondriale nella progressione della malattia. I mitocondri rappresentano le principali centrali energetiche della cellula, responsabili della produzione costante e continua di ATP attraverso il processo di fosforilazione ossidativa. Inoltre, questi organelli partecipano a numerosi processi cellulari fondamentali, tra cui il metabolismo degli acidi grassi, il mantenimento dell'omeostasi del calcio, la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), l'attivazione dell'apoptosi e la segnalazione immunitaria. Il corretto funzionamento dei mitocondri dipende dall'equilibrio tra i processi di fusione, fissione biogenesi e mitofagia e un'alterazione a livello di uno di questi meccanismi contribuisce alla progressione della neurodegenerazione. La presente tesi si propone di analizzare il ruolo dei principali meccanismi di controllo della qualità mitocondriale nella SLA. L'attenzione si concentra sul processo di mitofagia e nei suoi meccanismi di regolazione, con particolare riferimento alla via PINK1/Parkin, il recettore mitofagico PHB2 e la deubiquitinasi USP14. Inoltre, verrà analizzato il ruolo del DNA mitocondriale nell'attivazione del sistema immunitario a seguito dell'attivazione del pathway di segnalazione GAS/STING. Nel complesso, le evidenze attualmente disponibili suggeriscono che al fine di garantire la sopravvivenza dei motoneuroni è indispensabile che l'omeostasi mitocondriale venga mantenuta. Una più ampia comprensione dei meccanismi coinvolti nella degenerazione di queste cellule potrebbe favorire l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici e contribuire allo sviluppo di strategie volte a rallentare la progressione della malattia.