Il controllo qualità mitocondriale nell'atassia di Friedreich: la disfunzione mitofagica e i potenziali approcci terapeutici.

L’Atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia neurodegenerativa e multisistemica a trasmissione autosomica recessiva, causata dall’espansione omozigote della tripletta GAA nel gene FXN. Tale mutazione determina una drastica riduzione della fratassina, una proteina della matrice mitocondriale essenziale per la biogenesi dei cluster ferro-zolfo (Fe-S) e per la stabilizzazione strutturale e funzionale dei complessi della catena respiratoria, in particolare del complesso I. Sebbene i pazienti presentino sintomi prevalentemente neurologici, la principale causa di morte è la cardiomiopatia ipertrofica. Il presente lavoro di tesi esplora il ruolo del controllo qualità mitocondriale, che coordina i processi di biogenesi, fusione e fissione dei mitocondri, nella patologia/complicazione cardiaca. Dall'analisi della letteratura scientifica emerge che il deficit energetico, causato dalla carenza di fratassina, porta i cardiomiociti a iperattivare la biogenesi mitocondriale per compensare la perdita funzionale. Tuttavia, questo meccanismo si rivela insufficiente poichè i mitocondri danneggiati, nonostante vengano correttamente riconosciuti ed etichettati per la degradazione, non vengono eliminati a causa di una disfunzione lisosomiale indotta da un eccessivo accumulo di ferro. Inoltre, la riduzione di PINK1 e il conseguente rilascio di DNA mitocondriale nel citosol innescano la via infiammatoria cGAS-STING, amplificando l'ipertrofia cardiaca. Infine, l'elaborato valuta le terapie già approvate, come l’omaveloxolone, e quelle emergenti che mirano a ripristinare l'omeostasi mitocondriale.