Il ruolo di ACAD9 nel coordinamento tra β-ossidazione e fosforilazione ossidativa

Mitochondria coordinate cellular energy production by integrating fatty acid β-oxidation with the citric acid cycle and oxidative phosphorylation. Alterations in the enzymes involved can therefore simultaneously impair lipid metabolism, ATP production, and redox homeostasis. In this context, ACAD9 plays a unique role, acting both as an acyl-CoA dehydrogenase involved in the oxidation of unsaturated fatty acids and as an assembly factor for mitochondrial complex I. This thesis analyzes an experimental study identifying ACAD9 as a regulator of ovarian cancer progression, a malignancy characterized by its ability to adapt to lipid-rich microenvironments. Using in vivo CRISPR/Cas9 screening, cellular and animal models, gene silencing, metabolomic and lipidomic analyses, and mitochondrial function assays, the authors demonstrate that high ACAD9 expression is associated with tumor growth, peritoneal metastasis, and poor prognosis. Loss of ACAD9 reduces complex I activity, oxygen consumption, and ATP production, leading to the accumulation of reactive oxygen species. In the presence of linoleic acid, metabolic flux is further redirected from β-oxidation toward the synthesis of membrane phospholipids enriched in polyunsaturated fatty acids. The resulting increase in lipid peroxidation, together with mitochondrial oxidative stress, promotes ferroptosis. ACAD9 therefore emerges as a key metabolic gatekeeper, coordinating mitochondrial respiration, lipid metabolism, and redox regulation in cancer cells.

I mitocondri coordinano la produzione di energia integrando la β-ossidazione degli acidi grassi con il ciclo dell’acido citrico e la fosforilazione ossidativa. Alterazioni degli enzimi coinvolti possono quindi compromettere simultaneamente il metabolismo lipidico, la produzione di ATP e l’omeostasi redox. In questo contesto, ACAD9 riveste un ruolo peculiare, poiché agisce sia come acil-CoA deidrogenasi coinvolta nell’ossidazione degli acidi grassi insaturi sia come fattore di assemblaggio del complesso I mitocondriale. La presente tesi analizza uno studio sperimentale che identifica ACAD9 come regolatore della progressione del carcinoma ovarico, una neoplasia caratterizzata dalla capacità di adattarsi a microambienti ricchi di lipidi. Mediante screening CRISPR/Cas9 in vivo, modelli cellulari e animali, silenziamento genico, analisi metabolomiche e lipidomiche e saggi di funzionalità mitocondriale, gli autori mostrano che elevati livelli di ACAD9 sono associati alla crescita tumorale, alla metastatizzazione peritoneale e a una prognosi sfavorevole. La perdita di ACAD9 riduce l’attività del complesso I, il consumo di ossigeno e la produzione di ATP, causando accumulo di specie reattive dell’ossigeno. In presenza di acido linoleico, inoltre, il flusso metabolico viene deviato dalla β-ossidazione verso la sintesi di fosfolipidi di membrana ricchi di acidi grassi polinsaturi. L’aumento della perossidazione lipidica, insieme allo stress ossidativo mitocondriale, favorisce così la ferroptosi. ACAD9 emerge pertanto come un vero e proprio gatekeeper metabolico, capace di coordinare respirazione mitocondriale, metabolismo lipidico e controllo redox nelle cellule tumorali.