Modulazione del canale VRAC nella fisiopatologia del carcinoma mammario

L’ATP extracellulare svolge un ruolo fondamentale nel microambiente tumorale, dove può essere convertito in adenosina e contribuire alla modulazione della risposta immunitaria. Nonostante il ruolo riconosciuto dell’ATP nei processi di progressione neoplastica, i pathway molecolari responsabili della sua sintesi e liberazione da parte delle cellule tumorali non risultano ancora completamente chiariti. La presente tesi si propone di analizzare criticamente i risultati ottenuti da Furuya et al. (2025) in merito al coinvolgimento del canale VRAC (Volume- Regulated Anion Channel) e della sua subunità essenziale LRRC8A. Attraverso studi condotti su linee cellulari mammarie, cellule mammarie primarie e modelli murini xenotrapiantati, gli autori hanno identificato due differenti modalità di rilascio dell’ATP. Nelle cellule mammarie il rilascio di ATP è lento e diffuso, mentre nelle cellule primarie differenziate transitorio e localizzato. Il rilascio diffuso di ATP è risultato sensibile al DCPIB, inibitore farmacologico dei canali VRAC, ed è stato significativamente ridotto dal knockdown (KD) di LRRC8A mediante shRNA. Inoltre, la sfingosina-1- fosfato, mediatore infiammatorio nel microambiente tumorale, ha indotto il rilascio di ATP dipendente da VRAC anche in condizioni isovolumetriche. Nei modelli murini di xenotrapianto, il KD di LRRC8A nelle cellule di carcinoma mammario ha determinato una riduzione della crescita tumorale. Nel complesso, questi risultati indicano che i canali VRAC contribuiscono al rilascio extracellulare di ATP nelle cellule mammarie indifferenziate, comprese quelle tumorali, suggerendo un loro possibile coinvolgimento nella progressione neoplastica.