Organoidi come modelli sperimentali per lo studio delle mutazioni di KRAS negli adenocarcinomi polmonari

The present study aims to highlight the effectiveness of advanced cellular models, such as three-dimensional organoids, in investigating tumor progression, metastatic development, and chemosensitivity. Specifically, an overview of the KRAS protein and the concept of oncogenes is provided, followed by a focus on studies conducted using organoids derived from KRAS G12V-driven lung adenocarcinomas (LUAD), generated from genetically engineered mouse (GEM) models. In particular, this thesis analyzes a study centered on the KRAS G12V mutation rather than the more common KRAS G12C variant (which accounts for approximately 46% of KRAS-driven LUAD cases), owing to the different therapeutic opportunities currently available to affected patients. The study highlights the need to develop second-generation KRAS inhibitors, not only to overcome resistance mechanisms but also to target less common and more challenging alterations, such as KRAS G12V. In this context, three-dimensional organoids emerge as indispensable research tools. By preserving a histological architecture that closely recapitulates complex biological systems, they enable targeted investigations and facilitate the study of oncogenes that remain poorly characterized and for which effective therapeutic options are still lacking.

Il presente studio mira a evidenziare l’efficacia di modelli avanzati cellulari, quali gli organoidi tridimensionali, in indagini sulla progressione tumorale, sullo sviluppo metastatico e sulla chemiosensibilità. Nello specifico, è stata fatta una panoramica sulla proteina KRAS e sul concetto di oncogene, per poi focalizzare l’attenzione su studi condotti su organoidi derivanti da adenocarcinomi polmonari (LUAD) KRAS G12V-driven, ottenuti da modelli murini geneticamente modificati (GEM). In particolare, nel corso della tesi ho analizzato uno studio focalizzato sulla mutazione KRAS G12V, invece che sulla più comune variante, KRAS G12C (responsabile del 46% dei LUAD Kras-driven), a causa delle differenti opportunità di trattamento di cui i soggetti malati godono. Lo studio ha messo in evidenza la necessità di formulare inibitori di KRAS di seconda generazione, non solo per contrastare fenomeni di resistenza, ma anche per bersagliare alterazioni meno frequenti e più complesse, come KRAS G12V. In questo contesto, gli organoidi tridimensionali si configurano come strumenti insostituibili: grazie al mantenimento di un’architettura istologica che ricalca sistemi biologici complessi, essi permettono di compiere analisi mirate e di indirizzarle a oncogeni finora poco caratterizzati e privi di opzioni terapeutiche.