Il butirrato prolunga lo stato di salute e la durata della vita nei topi con deficit mitocondriale

Mitochondrial diseases progressively lead to multisystem failure; therapeutic options remain extremely limited. In this study we generated a tamoxifen-inducible ubiquitous knockout mouse model for mitochondrial transcription factor A (TFAM), a nuclear-encoded protein involved in mitochondrial DNA maintenance, resulting in iTfamKO mice. Since systemic TFAM deficiency causes mitochondrial decline across numerous tissues, adult iTfamKO mice exhibit multi-organ dysfunction, including lipodystrophy, sarcopenia, metabolic alterations, renal failure, neurodegeneration, and locomotor dysregulation, conditions that lead to the a premature death of these mice. These animals also display intestinal barrier impairment and microbiota dysbiosis, associated with reduced production of short-chain fatty acids (SCFAs), particularly butyrate. In this context, microbiota transfer from healthy control mice or the administration of tributyrin (a butyrate precursor) delays multiple signs of multimorbidity and extends the lifespan of iTfamKO mice. Indeed, butyrate supplementation was found to restore histone acetylation epigenetic markers, which are absent in the intestines of TFAM-deficient mice, highlighting a link between mitochondria and the microbiota in the pathophysiology of mitochondrial diseases.

Le malattie mitocondriali portano progressivamente a un’insufficienza multisistemica; le opzioni terapeutiche rimangono estremamente limitate. In questo studio viene generato un modello murino knockout ubiquitario, inducibile tramite tamoxifene, del fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM), proteina codificata dal nucleo e coinvolta nel mantenimento del DNA mitocondriale, ottenendo i topi iTfamKO. Dal momento che la carenza sistemica di TFAM provoca un declino mitocondriale in numerosi tessuti, i topi adulti iTfamKO manifestano una disfunzione multiorgano comprendente lipodistrofia, sarcopenia, alterazioni metaboliche, insufficienza renale, neurodegenerazione e disregolazione locomotoria, condizioni che portano alla morte prematura degli animali. Questi animali mostrano anche una compromissione della barriera intestinale e una disbiosi del microbiota, associate a una riduzione della produzione di acidi grassi a catena corta (SCFAs), in particolare del butirrato. In questo contesto, il trasferimento di microbiota da topi sani di controllo o la somministrazione di tributirrina, precursore del butirrato, ritardano molteplici segni di multimorbidità ed estendono la durata della vita nei topi iTfamKO. Si è visto, infatti, che la supplementazione di butirrato ripristina i marcatori epigenetici di acetilazione degli istoni, che risultano invece assenti nell’intestino dei topi carenti di TFAM, evidenziando un collegamento tra mitocondrio e microbiota nella fisiopatologia delle malattie mitocondriali.