APREMILAST MIGLIORA LA COESIONE DEI CARDIOMIOCITI E L’ARITMIA IN DIVERSI MODELLI DI CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA

La cardiomiopatia aritmogena (ACM) è una rara patologia cardiaca ereditaria caratterizzata da una ridotta coesione tra cardiomiociti, aritmie ventricolari e aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa. Le attuali strategie terapeutiche sono principalmente sintomatiche, ma recentemente apremilast ha dimostrato la capacità di migliorare l’adesione cellulare nei cheratinociti affetti da pemfigo volgare. Nello studio oggetto di questa tesi è stato valutato il potenziale terapeutico di apremilast nell’ACM mediante l’utilizzo di cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte di una paziente affetta da ACM (ACM-hiPSC-CMs), portatrice di una mutazione eterozigote nel gene della desmoplachina (DSP), oltre che di modelli murini e linee cellulari cardiache. I cardiomiociti ACM-hiPSC-CMs hanno mostrato un’accentuata riduzione della coesione cellulare, recuperata in seguito al trattamento farmacologico con apremilast. Nelle cellule HL-1, questo effetto è risultato associato alla fosforilazione della placoglobina (JUP) in corrispondenza della serina 665 e all’attivazione della via di segnalazione ERK1/2. Questi risultati sono stati confermati da ulteriori esperimenti condotti su sezioni cardiache di topi knockout per la placoglobina e di topi portatori della mutazione fosfodeficiente S665A. Nel complesso, i risultati indicano che apremilast è in grado di rafforzare l’adesione tra i cardiomiociti e che potrebbe perciò rappresentare un’eventuale strategia terapeutica per il trattamento dell’ACM.