Meccanismi di resistenza intrinseca in Mycobacterium abscessus: il ruolo dei sistemi di efflusso MmpS-MmpL nella sensibilità agli oxazolidinoni

Il Mycobacterium abscessus è un patogeno opportunista associato a gravi infezioni polmonari, noto per la sua tolleranza intrinseca e la sua resistenza acquisita ad un’ampia gamma di antibiotici in conseguenza di ciò le infezioni causate da quest’ultimo risultano difficilmente eradicabili. Nonostante gli oxazolidinoni come il linezolid e il tedizolid siano opzioni terapeutiche fondamentali la loro efficacia clinica è limitata da un accumulo intracellulare del farmaco causato da meccanismi ancora non completamente caratterizzati. La comprensione dei determinanti genetici e molecolari che portano all’impermeabilità cellulare e all’efflusso attivo è fondamentale per contrastare la farmacoresistenza. L’indagine condotta sui meccanismi di tolleranza e resistenza si avvale di un approccio combinato tra le misurazioni dirette dell’accumulo intracellulare dei farmaci attraverso la spettrometria di massa, screening genetici su larga scala mediante mutagenesi a trasposoni sotto pressione antibiotica e il sequenziamento dell’intero genoma di ceppi mutanti resistenti. La scarsa permeabilità e il limitato accumulo intracellulare di oxazolidinoni in M. abscessus sono finemente regolati dall’operone MAB_2302-MAB_2303 il quale codifica per un sistema di pompe di efflusso di membrana della famiglia MmpS-MmpL. Questo complesso è conservato anche in altre sottospecie del micobatterio ed agisce in maniera diretta pompando i farmaci fuori dalla cellula batterica riducendo conseguentemente l’efficacia degli antibiotici