Ruolo di STAT1 nella comunicazione tra cellule del carcinoma prostatico e macrofagi: implicazioni nella progressione tumorale e nella resistenza terapeutica

Prostate cancer is the most common malignancy in men and, although radiotherapy is one of the standard treatment options, therapeutic resistance remains a major clinical challenge. This resistance is influenced by the interactions in the tumor microenvironment, particularly between prostate cancer cells and tumor-associated macrophages (TAMs); however, the mechanism underlying this molecular process remains poorly understood. This article analyzes this interaction, focusing on the STAT1-mediated positive feedback loop. STAT1 is a transcription factor that promotes glycolysis in tumor cells cells, leading to increased lactate secretion. Lactate is then transported into macrophages through the MCT1 transporter. In macrophages, lactate activates the NF-κB1 signaling pathway, inducing their polarization toward the M2 phenotype and promoting the secretion of the chemokine MCP-1. MCP-1 stimulates the CCR2 receptor expressed on prostate cancer cells, activating the JAK/STAT1 signaling pathway and thereby promoting tumor progression and resistance to radiotherapy. The findings identify the STAT1/lactate/NF-κB1/MCP-1 signaling pathway as a key mechanism underlying prostate cancer progression and radiotherapy resistance, identifying it as a potential therapeutic target for the treatment of advanced prostate cancer.

Il carcinoma della prostata rappresenta la principale neoplasia negli uomini e, nonostante la radioterapia costituisca uno dei trattamenti di riferimento, la resistenza terapeutica continua ad essere un importante ostacolo clinico. Tale resistenza è influenzata dalle interazioni che avvengono nel microambiente tumorale, in particolare tra le cellule tumorali prostatiche e i macrofagi associati al tumore (Tumor-Associated Macrophages, TAM), i cui meccanismi molecolari di funzionamento rimangono ancora poco compresi. L’articolo analizza tale interazione, focalizzandosi sul circuito di feedback positivo mediato da STAT1. STAT1 è un fattore di trascrizione che promuove la glicolisi nelle cellule tumorali, aumentando la secrezione di lattato, il quale viene trasportato ai macrofagi attraverso il trasportatore MCT1. Nei macrofagi, il lattato attiva la via di segnalazione NFkB1, inducendone la polarizzazione verso il fenotipo M2 e la secrezione della chemochina MCP-1. Quest’ultima, a sua volta, stimola il recettore CCR2 espresso sulle cellule del carcinoma prostatico, attivando la via di segnalazione JAK/STAT1 e sostenendo così la progressione del tumore e la resistenza alla radioterapia. I risultati identificano il circuito STAT1/lattato/NFkB1/MCP-1 come meccanismo chiave della progressione del carcinoma prostatico e della sua resistenza alla radioterapia, indicandolo come potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento del tumore alla prostata avanzato.