L’induzione di EPAS1 promuove la degenerazione miocardica nella cardiomiopatia causata da alterazioni della desmoplachina

La cardiomiopatia aritmogena (ACM) è una patologia cardiaca caratterizzata da gravi aritmie ventricolari e da un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa. L’ACM è frequentemente associata a mutazioni nei geni che codificano proteine desmosomiali, tra cui la desmoplachina (DSP). Nonostante siano note le varianti genetiche responsabili dell’insorgenza della malattia, i meccanismi molecolari alla base dell’ACM non sono ancora completamente chiariti, limitando le attuali opzioni terapeutiche. Nel presente studio, l’analisi di trascrittomica spaziale condotta su un cuore espiantato da un paziente portatore di una variante patogenetica di DSP, ha permesso di identificare EPAS1 come potenziale regolatore dell’omeostasi mitocondriale nei cardiomiociti sottoposti a stress. Analisi successive, eseguite su cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) portatori di una mutazione nonsense nel gene DSP, hanno confermato un aumento dei livelli di EPAS1 in condizioni di stress cellulare. In accordo con questi risultati, livelli elevati di EPAS1 risultano associati a un incremento dei processi di apoptosi, autofagia e risposta allo stress ipossico nei cardiomiociti. Inoltre, la sua aumentata espressione è correlata ad una riduzione della forza di contrazione cellulare, suggerendo un ruolo diretto nella compromissione della funzione contrattile.