Effetti del trattamento con omaveloxolone nella atassia di Friedreich: l'esperienza del centro ERN-RND della clinica Neurologica di Padova.

L’Atassia di Friedreich (FRDA) è una rara patologia degenerativa ereditaria a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un coinvolgimento multisistemico che interessa elettivamente il sistema nervoso e l'apparato cardiocircolatorio. Ha una prevalenza stimata che varia in base alla collocazione geografica e si attesta tra 1 : 20.000 e 1 : 50.000; pur rientrando dunque nella categoria di malattie rare, ovvero malattie con una prevalenza inferiore a 1 : 2000, rappresenta la più comune forma di atassia ereditaria descrivendo fino al 50% di tutti i casi. Dal punto di vista eziopatogenetico la quasi totalità delle persone affette da FRDA presenta una espansione della ripetizione della tripletta GAA nel gene FXN (Fratassina) nell’introne 1 del Cromosoma 9 in entrambi gli alleli. Questa variazione porta al silenziamento del gene con riduzione della proteina fratassina, la quale è ancora ampiamente studiata per comprenderne la precisa funzione, ma si ipotizza abbia un ruolo nella biogenesi dei cluster ferro-zolfo e nella regolazione dell'omeostasi del ferro mitocondriale; la sua carenza innesca uno stress ossidativo severo e una disfunzione bioenergetica cellulare. La patologia ha solitamente un esordio nell’infanzia mantenendo comunque una certa variabilità fenotipica correlata alla lunghezza dell’espansione delle triplette: un numero maggiore di ripetizioni correla con un esordio più precoce, una più rapida progressione verso la dipendenza dalla sedia a rotelle e una maggiore incidenza di cardiomiopatia; mentre l’aspettativa di vita si attesta tra i 35 e i 40 anni. L’Atassia di Friedreich è una malattia multisistemica che interessa il sistema nervoso centrale e periferico in cui l’atassia si esplica attraverso l’interessamento degli arti, del tronco in posizione seduta e della marcia attraverso una progressiva ipotrofia, ingravescente perdita di sensibilità e areflessia degli arti inferiori, tremore intenzionale e un rapido affaticamento. Alle manifestazioni neurologiche se ne aggiungono di extraneurologiche comprendenti atrofia ottica, disfagia, disartria, problemi uditivi per neuropatia uditiva, piede cavo; caratteristico può essere considerato il coinvolgimento cardiaco con una cardiomiopatia ipertrofica progressiva, principale causa di exitus, a cui segue per frequenza la polmonite ab ingestis. Fino a tempi recenti, il trattamento della patologia si è avvalso principalmente di una gestione sintomatica e riabilitativa. Il paradigma terapeutico è cambiato con l'introduzione dell'omaveloxolone, un potente attivatore del fattore di trascrizione Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2 - related factor 2) e soppressore della via pro-infiammatoria NF-kB. Agendo a monte della disfunzione mitocondriale e dello stress ossidativo innescati dalla carenza della proteina Fratassina, la molecola previene l'ubiquitinazione di Nrf2, promuovendo la sua traslocazione nucleare e ripristinando il bilancio cellulare di ossidoriduzioni. Analizzando il profilo farmacodinamico, l’assunzione di omaveloxolone induce un incremento dose-dipendente dei marcatori bersaglio di Nrf2, quali la ferritina sierica e la gamma-glutamil transferasi (GGT). Durante il monitoraggio è frequente osservare un innalzamento transitorio e reversibile delle aminotransferasi (AST e ALT) sieriche; tale reperto non sottende tuttavia un danno epatocellulare (la bilirubina totale tende contestualmente a ridursi), ma riflette piuttosto una risposta fisiologica legata all'attivazione del metabolismo bioenergetico. ...I dati di efficacia a supporto della molecola derivano dallo studio registrativo, il programma clinico MOXIe...