Cefazolina versus singole penicilline antistafilococciche nella batteriemia da Staphylococcus aureus meticillino-sensibile: una network meta-analisi bayesiana stratificata per fenotipo della finestra di terapia empirica

Background Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) bacteraemia carries substantial mortality. However, international guidelines disagree on whether cefazolin or an antistaphylococcal-penicillin (ASP), such as cloxacillin, flucloxacillin, nafcillin and oxacillin, should be the first line therapy. ASPs, according to the dedicated literature, have long been associated with higher risk of acute kidney injury (AKI), but prior systematic reviews have pooled all ASPs into a single comparator class, potentially masking the pharmacological differences between individual agents and leaving the contribution of early-treatment confounding unresolved. Methods We conducted a systematic review and a Bayesian network meta-analysis, comparing cefazolin against each individual ASP for AKI. MEDLINE, Embase, CENTRAL and Scopus were searched alongside trial registries and citation searching. Risk of bias was assessed with ROBINS-I. The primary network used a star topology with cefazolin as the common comparator. A pre-specified meta-regression tested whether the cefazolin advantage was attenuated among studies restricted to EARLY treatment initiation (EARLY phenotype), a hypothesised marker of confounding by indication. Secondary outcomes (mortality, treatment failure, bacteraemia recurrence) were analysed with pairwise frequentist and Bayesian network models. Robustness was examined through leave-one-study-out cross-validation, posterior predictive checks and prior sensitivity analysis. Results Thirteen studies, comprising 2,911 patients, contributed to the primary network. Cefazolin was associated with substantially lower AKI odds than nafcillin (OR 0.20, 95% CrI 0.09-0.41) and cloxacillin OR (0.37, 95% CrI 0.12-0.88), with directionally consistent but statistically imprecise estimates for flucloxacillin and oxacillin. Cefazolin ranked best for renal safety (SUCRA=0.84). However, ranking estimates were sensitive to sparse data for oxacillin and flucloxacillin. The EARLY phenotype interaction did not provide statistical support for attenuation of the cefazolin effect, although the analysis was based on only two contributing studies and was therefore inconclusive regarding the role of empirical glycopeptide exposure. Cefazolin showed no trade-off in clinical effectiveness: 90-day mortality (OR 0.75, 0.39-1.25), treatment failure (OR 0.75, 0.52-1.05) and bacteraemia recurrence (OR 1.08, 0.65-1.79), were all comparable, contradicting a prior meta-analysis that reported higher recurrence with cefazolin. Conclusions Cefazolin was associated with lower AKI odds when compared to nafcillin and cloxacillin, although the certainty of evidence was low and evidence for flucloxacillin and oxacillin remained sparse. This supports evaluating specific drugs individually rather than grouping all ASPs into a single class in clinical practice guidelines. Data for flucloxacillin and oxacillin remain insufficient for definitive conclusion and further adequately powered studies are needed to evaluate early-treatment confounding.

Introduzione La batteriemia da Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) comporta una mortalità significativa. Tuttavia, le linee guida internazionali ancora non concordano su quale sia la terapia di prima linea da preferire tra cefazolina e una delle penicilline antistafilococciche (ASP), come cloxacillina, flucloxacillina, nafcillina e oxacillina. Le ASP, secondo la letteratura, sono tradizionalmente associate ad un rischio maggiore di danno renale acuto (AKI), ma le revisioni sistematiche precedenti hanno raggruppato tutte le ASP in un’ unica classe di comparazione, potenzialmente mascherando differenze farmacologicamente plausibili tra i singoli farmaci e non chiarendo il ruolo del confondimento legato al momento di inizio della terapia. Metodi È stata condotta una revisione sistematica con network meta-analisi bayesiana che confronta la cefazolina con ciascuna singola ASP in merito all’insufficienza renale acuta. Sono state interrogate le banche dati MEDLINE, Embase, CENTRAL e Scopus, insieme a registri di studi clinici e ricerche per citazione. Il rischio di bias è stato valutato con ROBINS-I. La rete primaria ha una topologia a stella con la cefazolina come comparatore comune. Una meta-regressione pre-specificata ha verificato se il vantaggio della cefazolina si attenuasse negli studi limitati ad un inizio precoce del trattamento (fenotipo EARLY), un marker che si è ipotizzato essere fonte di confondimento per indicazione. Gli esiti secondari (mortalità, fallimento terapeutico e recidiva di batteriemia) sono stati analizzati in modelli frequentisti pairwise e bayesiani in rete. La robustezza è stata valutata con cross-validation leave-one-study-out, controlli predittivi posteriori ed analisi di sensibilità del prior. Risultati Tredici studi, comprendenti 2.911 pazienti, hanno contribuito alla rete primaria. La cefazolina è risultata associata a probabilità di AKI sostanzialmente inferiori rispetto alla nafcillina (OR 0.20, 95% CrI 0.09-0.41) e alla cloxacillina (OR 0.37, 95% CrI 0.12-0.88), con stime coerenti nella stessa direzione statistica anche per flucloxacillina ed oxacillina, ma statisticamente imprecise. La cefazolina si è classificata come opzione più sicura dal punto di vista renale (SUCRA=0.84). Tuttavia le stime di posizionamento si sono dimostrate sensibili alla scarsità di dati relativi all’ oxacillina e alla flucloxacillina. L’interazione con il fenotipo EARLY non ha fornito un supporto statistico sufficiente per dimostrare un’attenuazione dell’effetto della cefazolina, sebbene l’analisi si basasse su soli due studi e risultasse pertanto inconcludente riguardo al ruolo dell'esposizione empirica ai glicopeptidi. Non è stata osservata alcuna riduzione in termini di efficacia: mortalità a 90 giorni (OR 0.75, 0.39-1.25), fallimento terapeutico (OR 0.75, 0.52-1.05) e recidiva di batteriemia (OR 1.08, 0.65-1.79) hanno tutti constatato un’ assenza di differenza tra comparatori. Conclusioni La cefazolina è risultata associata ad un minor rischio di insufficienza renale acuta rispetto alla nafcillina ed alla cloxacillina, sebbene il livello di certezza delle evidenze fosse basso e le evidenze relative a flucloxacillina ed oxacillina rimanessero deficitarie. Questo dato supporta la necessità di valutare i singoli farmaci individualmente, anziché raggruppare tutte le penicilline antistafilococciche in un’unica classe all’interno delle linee guida. I dati relativi a flucloxacillina ed oxacillina rimangono insufficienti per trarre conclusioni definitive e sono necessari ulteriori studi per valutare i fattori di confondimento legati al trattamento precoce.