Tetracicline e rischio di infezione da Clostridioides difficile: una meta-analisi bayesiana a effetti casuali con analisi di sensibilità sui prior

Background. Antibiotic exposure is the principal modifiable risk factor for Clostridioides difficile infection (CDI), yet antibiotic classes differ markedly in risk. Tetracyclines have been reported as risk-neutral or protective, but the evidence is limited, entirely observational, and heterogeneous; the most recent meta-analysis (Tariq et al., 2018) pooled only six studies and searched to 2016. Aim of the study. To update the systematic review and re-estimate the tetracycline–CDI association using a Bayesian random-effects model, quantifying the posterior probability of a protective effect and its sensitivity to prior assumptions. Materials and methods. A systematic review was conducted according to PRISMA 2020, with a protocol pre-registered on PROSPERO. Cohort and case-control studies comparing tetracycline exposure with other antibiotics or with no antibiotic exposure were included. The association was estimated using a Bayesian hierarchical random-effects model on the log-odds ratio scale, reporting the pooled OR with a 95% credible interval, between-study heterogeneity, the predictive interval, and the posterior probabilities P(OR < 1) and P(OR < 0.80). Sensitivity analyses to prior assumptions and a sensitivity analysis restricted to doxycycline were also performed. Results. In the primary analysis, restricted to the comparator specified in the protocol – another antibiotic – the pooled odds ratio for the association between tetracycline exposure and CDI risk was 0.86 (95% credible interval: 0.60-1.23), with an 81% posterior probability of any protective effect, but only a 35% probability of a clinically relevant effect (OR < 0.80). Between-study heterogeneity was substantial (τ = 0.55), and the predictive interval for a new study ranged from OR 0.25 to OR 2.88. Compared with no antibiotic exposure, the association was substantially null (OR 1.06; 0.75-1.53). The sensitivity analysis restricted to doxycycline provided the most encouraging signal (OR 0.78; 0.56-1.02; P(OR < 1) = 0.97). The overall certainty of evidence, assessed using GRADE, was very low. Conclusions. Tetracyclines, and doxycycline in particular, may be considered agents with a risk that is unlikely to be higher than that of usual comparators, with a possible modest advantage in terms of CDI risk. This consideration may reasonably inform antimicrobial stewardship decisions when the required therapeutic spectrum is genuinely equivalent across the available options. However, the currently available evidence does not reach the threshold required for a formal recommendation to preferentially use this antibiotic class.

Presupposti dello studio. L’esposizione agli antibiotici è il principale fattore di rischio modificabile per l’infezione da Clostridioides difficile (CDI), ma le classi differiscono nettamente. Le tetracicline sono state descritte come neutre o protettive, ma le evidenze sono limitate, esclusivamente osservazionali ed eterogenee; la meta-analisi più recente (Tariq et al., 2018) ha aggregato solo sei studi con ricerca fino al 2016. Scopo dello studio. Aggiornare la revisione sistematica e ristimare l’associazione tetracicline–CDI con un modello bayesiano a effetti casuali, quantificando la probabilità a posteriori di un effetto protettivo e la sua sensibilità alle assunzioni sui prior. Materiali e metodi. È stata condotta una revisione sistematica secondo PRISMA 2020, con protocollo pre-registrato su PROSPERO. Sono stati inclusi studi di coorte e caso-controllo che confrontavano l’esposizione alle tetracicline con altri antibiotici o con l’assenza di esposizione antibiotica. L’associazione è stata stimata mediante un modello gerarchico bayesiano a effetti casuali sulla scala logaritmica dell’odds ratio, riportando l’OR aggregato con intervallo di credibilità al 95%, l’eterogeneità tra studi, l’intervallo predittivo e le probabilità a posteriori P(OR < 1) e P(OR < 0,80). Sono state inoltre condotte analisi di sensibilità sui prior e analisi di sensibilità limitata alla doxiciclina. Risultati. Nell’analisi primaria, limitata al comparatore previsto dal protocollo – un altro antibiotico – l’odds ratio aggregato tra esposizione alle tetracicline e rischio di CDI è risultato pari a 0,86 (intervallo di credibilità al 95%: 0,60-1,23), con probabilità a posteriori di un qualsiasi effetto protettivo pari all’81%, ma di solo il 35% per un effetto clinicamente rilevante (OR < 0,80). L’eterogeneità tra studi è risultata sostanziale (τ = 0,55) e l’intervallo predittivo per un nuovo studio si è esteso da OR 0,25 a OR 2,88. Rispetto all’assenza di esposizione antibiotica, l’associazione è risultata sostanzialmente nulla (OR 1,06; 0,75-1,53). L’analisi di sensibilità limitata alla doxiciclina ha fornito il segnale più incoraggiante (OR 0,78; 0,56-1,02; P(OR < 1) = 0,97). La certezza complessiva delle evidenze, valutata secondo GRADE, è risultata molto bassa. Conclusioni. Le tetracicline, e in particolare la doxiciclina, possono essere considerate agenti a rischio verosimilmente non superiore rispetto ai comparatori abituali, con un possibile modesto vantaggio in termini di rischio di CDI. Tale considerazione può ragionevolmente orientare le scelte di antimicrobial stewardship quando lo spettro terapeutico richiesto sia realmente equivalente tra le opzioni disponibili. Le evidenze attualmente disponibili non raggiungono tuttavia la soglia necessaria per una raccomandazione formale a preferire questa classe.