Trattamento di combinazione per la polmonite da Pneumocystis jirovecii nei pazienti HIV negativi: una meta-analisi Bayesiana

Background: Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in non-HIV immunocompromised patients, such as those with hematological malignancies, solid organ/stem cell transplant, autoimmune diseases, or systemic corticosteroid therapy, is characterized by acute onset, intense neutrophilic pulmonary inflammation, and in-hospital mortality rates ranging from 30% to 80%. The efficacy of combination antimicrobial therapy (trimethoprim-sulfamethoxazole [TMP-SMX] plus a second agent, primarily echinocandins) compared to standard TMP-SMX monotherapy remains controversial due to conflicting observational evidence heavily affected by confounding by indication and severity. Objectives: To systematically and quantitatively evaluate the comparative efficacy and safety of combination antimicrobial therapy versus TMP-SMX monotherapy in non-HIV patients with PJP. Methods: A systematic review following PRISMA 2020 and PRISMA-S guidelines was conducted, with pre-registration on PROSPERO. PubMed, Embase, and Scopus were searched, covering studies published between 2016 and 2026. The pairwise quantitative synthesis included 6 non-randomized comparative observational studies (N = 473 total patients) free of overlapping populations. An arm-level random-effects bayesian hierarchical model with exact binomial likelihood and weakly informative priors was implemented. Certainty of evidence was appraised using the GRADE framework. Results: For the primary outcome of all-cause mortality, the median posterior Odds Ratio (OR) was 0.76 (95% CrI: 0.43 – 1.37), with a posterior probability of benefit P(OR<1) of 81.4% and an estimated absolute risk reduction of 63 deaths per 1,000 patients (Number Needed to Treat, NNT = 16). Favorable clinical response in the unconfounded two-study set yielded an OR of 1.87 (95% CrI: 0.78 – 4.46; I2 = 0%), alongside lower treatment failure rates (21.4% vs. 40.8%). Caspofungin demonstrated an excellent safety profile (0% discontinuation for direct toxicity), and its combination with low-dose TMP-SMX significantly reduced grade ≥ 3 adverse events (15.0% vs. 50.0%, p = 0.022). The clinical benefit was most pronounced in ICU patients with severe hypoxemia who received early first-line treatment with the combination therapy. Overall GRADE certainty was rated very low, due to the observational design of the primary data, risk of bias, and imprecision. Conclusions: Combination antimicrobial therapy (TMP-SMX plus a second agent, mainly caspofungin) showed an 81.4% posterior probability of a favorable effect on mortality, with a possible benefit particularly relevant in critically ill ICU patients who received early first-line combination treatment. However, the certainty of evidence was rated very low, and these findings should therefore be considered exploratory and insufficient to support a definitive clinical recommendation.

Contesto: La polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) nei pazienti immunocompromessi non affetti da HIV, quali pazienti oncoematologici, trapiantati d'organo, affetti da malattie autoimmuni o in terapia steroidea, presenta un esordio acuto, un'intensa risposta infiammatoria neutrofila e tassi di mortalità intraospedaliera compresi tra il 30% e l'80%. L'efficacia della terapia antimicrobica di combinazione (trimetoprim-sulfametossazolo [TMP-SMX] associato a un secondo agente, prevalentemente echinocandine) rispetto alla monoterapia standard con TMP-SMX rimane oggetto di dibattito a causa di evidenze osservazionali discordanti e condizionate da un severo confondimento per indicazione e severità. Obiettivi: Valutare in modo sistematico e quantitativo l'efficacia e la sicurezza della terapia antimicrobica di combinazione rispetto alla monoterapia con TMP-SMX nei pazienti HIV-negativi affetti da PJP. Metodi: Revisione sistematica condotta secondo le linee guida PRISMA 2020 e PRISMA-S, con pre-registrazione del protocollo su PROSPERO. Sono state interrogate le banche dati PubMed, Embase e Scopus considerando l'arco temporale 2016-2026. La sintesi quantitativa pairwise ha incluso 6 studi osservazionali comparativi (N = 473 pazienti totali) esenti da popolazioni sovrapposte. È stato applicato un modello gerarchico bayesiano a effetti casuali a livello di braccio con verosimiglianza binomiale esatta e priori debolmente informativi. La certezza delle evidenze è stata valutata mediante il sistema GRADE. Risultati: Per l'esito primario di mortalità per tutte le cause, l'Odds Ratio (OR) mediano posteriore è risultato pari a 0,76 (95% CrI: 0,43 – 1,37), con una probabilità posteriore di beneficio P(OR<1) dell'81,4% e una riduzione assoluta stimata di 63 decessi per 1.000 pazienti (Number Needed to Treat, NNT = 16). La risposta clinica favorevole nel set di analisi a due studi non confuso ha mostrato un OR di 1,87 (95% CrI: 0,78 – 4,46; I2 = 0%), accompagnato da una contrazione dei tassi di fallimento terapeutico (21,4% vs 40,8%). La caspofungina ha mostrato un ottimo profilo di tollerabilità (0% interruzioni per tossicità diretta), e la sua associazione con regimi low-dose di TMP-SMX ha dimezzato l'incidenza di eventi avversi gravi di grado ≥ 3 (15,0% vs 50,0%, p = 0,022). Il beneficio clinico è risultato più marcato nei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva con ipossiemia severa trattati precocemente con la combinazione come terapia di prima linea. La certezza GRADE complessiva è stata giudicata molto bassa a causa del disegno osservazionale dei dati primari, del rischio di bias e dell'imprecisione. Conclusioni: La terapia di combinazione antimicrobica (TMP-SMX associato a un secondo agente, prevalentemente caspofungina) mostra una probabilità posteriore dell'81,4% di un effetto favorevole sulla mortalità, con un possibile beneficio particolarmente rilevante nei pazienti critici in Terapia Intensiva che hanno ricevuto precocemente il trattamento di combinazione come prima scelta. Tuttavia, la certezza delle evidenze è stata giudicata molto bassa, e i risultati devono pertanto essere considerati esplorativi e non sufficienti a formulare una raccomandazione clinica definitiva.