Tau in ALS: a convergent biomarker at the interface between central and peripheral disease mechanisms

Background Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a clinically and biologically heterogeneous motor neuron disease (MND). Blood phosphorylated tau at threonine 181 (p-tau181), widely studied as a biomarker of Alzheimer’s disease pathology, has recently been reported to be elevated in ALS, particularly in association with lower motor neuron involvement. Its biological significance and anatomical origin in ALS, however, remain uncertain. Purpose The present study aimed to compare serum p-tau181 across the ALS/MND spectrum, spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), primary muscle disorders, and controls, to explore its discriminatory performance, and to characterise its biological and clinical correlates within ALS. Materials and methods This retrospective cross-sectional single-centre study included 115 participants: 50 within the ALS/MND spectrum, 31 with SBMA, 15 with primary muscle disorders, and 19 controls. Serum p-tau181 was measured using Single Molecule Array (Simoa) technology. Group differences, age-adjusted analyses, and ROC analyses were performed. Within ALS (n = 44), p-tau181 was examined in relation to CSF neurofilament light chain (NfL), creatine kinase (CK), ALS Functional Rating Scale–Revised (ALSFRS-R), disease progression rate (ΔFS), site of onset, and phenotype. Results Serum p-tau181 differed significantly across diagnostic groups, with higher concentrations in ALS/MND than controls and the highest values in SBMA; ALS/MND and primary muscle disorders did not significantly differ. After age adjustment, primary muscle disorders also showed higher concentrations than controls. Discriminatory performance was moderate for ALS/MND versus controls (AUC 0.75) and SBMA versus ALS/MND (AUC 0.73), but limited for ALS/MND versus primary muscle disorders (AUC 0.57). Within ALS, p-tau181 correlated strongly with CK (ρ = 0.62, p < 0.001), but not significantly with CSF NfL, ΔFS or ALSFRS-R, and was higher in spinal- than bulbar-onset disease (p = 0.007). Conclusions The findings support the biological relevance of circulating p-tau181 across the diagnostic groups examined, but also indicate that the biomarker is not specific to a single diagnostic condition. Its association with CK and spinal onset is compatible with lower motor neuron and peripheral motor-unit involvement, while the absence of clear relationships with NfL or conventional measures of disease severity and progression suggests that p-tau181 may reflect a partly distinct biological signal. Its anatomical source remains unresolved and may involve contributions from central neuroaxonal, peripheral axonal, and denervation-associated skeletal-muscle processes.

Presupposti dello studio La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia del motoneurone caratterizzata da marcata eterogeneità clinica e biologica. La tau fosforilata in treonina 181 (p-tau181) ematica, ampiamente studiata come biomarcatore associato alla malattia di Alzheimer, è stata recentemente riscontrata a livelli aumentati nella SLA, in particolare in associazione al coinvolgimento del motoneurone inferiore. Il significato biologico e l’origine anatomica della p-tau181 nella SLA rimangono tuttavia da chiarire. Scopo dello studio Il presente studio ha l’obiettivo di confrontare i livelli sierici di p-tau181 nello spettro SLA/MND, nell’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), nelle patologie muscolari primitive e nei controlli, nonché di esplorarne la capacità discriminativa e caratterizzarne le associazioni biologiche e cliniche nella SLA. Materiali e metodi Questo studio retrospettivo, trasversale e monocentrico ha incluso 115 partecipanti: 50 appartenenti allo spettro SLA/MND, 31 con SBMA, 15 con patologie muscolari primitive e 19 controlli. La p-tau181 sierica è stata misurata mediante tecnologia Single Molecule Array (Simoa). Sono state valutate le differenze tra gruppi, anche dopo aggiustamento per età, e la capacità discriminativa mediante analisi ROC. Nella coorte SLA (n = 44), la p-tau181 è stata valutata in relazione al neurofilamento a catena leggera (NfL) liquorale, alla creatinchinasi (CK), all’ALS Functional Rating Scale–Revised (ALSFRS-R), alla velocità di progressione della malattia (ΔFS), alla sede di esordio e al fenotipo clinico. Risultati I livelli sierici di p-tau181 sono risultati significativamente diversi tra i gruppi diagnostici, con concentrazioni più elevate nello spettro SLA/MND rispetto ai controlli e valori ancora superiori nella SBMA; non sono invece emerse differenze significative tra SLA/MND e patologie muscolari primitive. Dopo correzione per età, anche le patologie muscolari primitive hanno mostrato concentrazioni superiori rispetto ai controlli. La capacità discriminativa è risultata moderata per SLA/MND rispetto ai controlli (AUC 0,75) e per SBMA rispetto a SLA/MND (AUC 0,73), ma limitata per SLA/MND rispetto alle patologie muscolari primitive (AUC 0,57). Nella SLA, la p-tau181 ha mostrato una forte correlazione con la CK (ρ = 0,62; p < 0,001), ma nessuna correlazione significativa con NfL liquorale, ΔFS o ALSFRS-R, ed è risultata più elevata nelle forme a esordio spinale rispetto a quelle a esordio bulbare (p = 0,007). Conclusioni I risultati supportano la rilevanza biologica della p-tau181 circolante nei gruppi diagnostici esaminati, ma indicano che il biomarcatore non è specifico di una singola condizione diagnostica. L’associazione con CK e con l’esordio spinale è compatibile con il coinvolgimento del motoneurone inferiore e dell’unità motoria periferica, mentre l’assenza di chiare relazioni con NfL o con le misure convenzionali di gravità e progressione della malattia suggerisce che la p-tau181 possa riflettere un segnale biologico almeno in parte distinto. L’origine anatomica della p-tau181 rimane incerta e potrebbe includere contributi derivanti da processi neuroassonali centrali, assonali periferici e da modificazioni del muscolo scheletrico associate alla denervazione.