TRACKING CIRCULATING TUMOR DNA DYNAMICS AS A TOOL TO GUIDE THERAPY IN SOFT TISSUE SARCOMA

La liquid biopsy rappresenta un approccio emergente e promettente in oncologia, basato sull’analisi di materiale biologico circolante rilasciato nel sangue, tra cui il DNA di origine tumorale. Tra le sue possibili applicazioni, lo studio del DNA tumorale circolante (ctDNA) ha suscitato crescente interesse come strumento minimamente invasivo per monitorare le dinamiche molecolari del tumore. Questo approccio potrebbe essere particolarmente rilevante nei sarcomi dei tessuti molli (STS), un gruppo raro ed estremamente eterogeneo di neoplasie mesenchimali per i quali la valutazione della risposta ai trattamenti, prima dell’intervento chirurgico, rimane ancora limitata. Sebbene la chemioterapia e la radioterapia neoadiuvanti siano comunemente utilizzate, la conferma dell’efficacia del trattamento viene generalmente ottenuta solo dopo l’esame istopatologico del campione chirurgico. Esiste quindi un chiaro bisogno clinico di biomarcatori in grado di fornire informazioni molecolari dinamiche durante il percorso terapeutico. In questo contesto, la presente tesi ha valutato l’associazione tra misurazioni seriali di DNA circolante e la risposta patologica in 33 pazienti affetti da STS e sottoposti a trattamento neoadiuvante. Sono stati analizzati i livelli circolanti di quattro geni selezionati e biologicamente rilevanti nel sarcoma: TP53, RB1, MDM2 e HMGA2, mediante droplet digital PCR (ddPCR). In questo studio, il termine ctDNA è utilizzato convenzionalmente per indicare queste misurazioni circolanti, espresse in copie/µL; non è stata dimostrata l’origine tumorale del DNA misurato. Lo studio è stato progettato per verificare se i livelli circolanti basali e le variazioni percentuali longitudinali di tali marcatori potessero associarsi alla risposta patologica finale, valutata secondo lo score EORTC-STBSG sul campione chirurgico. I livelli basali e i principali confronti longitudinali, Δ% B2/B1 e Δ% B4/B1, non hanno mostrato differenze statisticamente significative tra Good Responders e Bad Responders. I risultati non hanno quindi fornito evidenze sufficienti per identificare uno dei quattro geni come biomarcatore circolante individuale della risposta patologica. Tuttavia, sono emersi alcuni risultati esplorativi di possibile interesse. In un’analisi secondaria relativa all’intervallo Δ% B3/B2 nel gene HMGA2, i Good Responders hanno mostrato una riduzione mediana maggiore rispetto ai Bad Responders (−78,0% vs −38,2%; p = 0.0247). Lo stesso intervallo ha mostrato una differenza anche tra i casi di liposarcoma e gli altri istotipi (p = 0.0327). Poiché questi risultati derivano da analisi secondarie ed esplorative, devono essere interpretati con cautela e confermati in coorti più ampie. TP53 e MDM2, infine, hanno mostrato correlazioni forti e consistenti sia nei livelli circolanti sia nelle variazioni longitudinali, indicando un andamento concordante dei due marcatori. Nel complesso, lo studio ha mostrato che i livelli circolanti dei quattro geni possono essere misurati serialmente mediante ddPCR negli STS, ma non ha fornito evidenze sufficienti per stabilirne l’utilità come biomarcatori individuali della risposta patologica. I risultati ottenuti sono ancora preliminari e derivano da una coorte relativamente piccola ed eterogenea. Saranno quindi necessari studi condotti su popolazioni più ampie, utilizzando anche approcci in grado di confermare la specificità tumorale dei segnali, per chiarire meglio il potenziale ruolo clinico di questi marcatori circolanti.