Modeling SMS driven conversion of ceramide to sphingomyelin reveals the existence of a positive feedback mechanism

In questa tesi presentiamo un modello matematico minimo per la conversione di un ceramide in sfingomielina catalizzata dall'enzima sfingomielina sintasi 1 (SMS1) basato sulle leggi della cinetica chimica. Viene dimostrato, utilizzando tecniche di sampling per la stima parametrica e metodi di analisi matematica, che questo modello non è in grado di riprodurre qualitativamente delle misure sperimentali sulla composizioni dei lipidi in seguito ad alterazione dell'attivita enzimatica di SMS1. Concludiamo quindi che è necessario considerare un meccanismo di feedback positivo fra i prodotti e i reagenti della reazione, che esiste effettivamente in vivo tramite la proteina chinasi D e la proteina di trasporto di ceramide CERT. Di conseguenza, proponiamo un secondo modello modificato in modo da comprendere questo meccanismo di feedback, che risulta essere in grado di spiegare i risultati sperimentali // Here we present a minimal mathematical model for the Sphingomyelin synthase 1 (SMS1) driven conversion of ceramide to sphingomyelin based on chemical reaction kinetics. We demonstrate, via sampling-based parameter estimation and mathematical analysis, that this model is not able to qualitatively reproduce experimental measurements on lipid compositions after altering SMS1 activities. We conclude that a positive feedback mechanism is required from the products to the reactants of the reaction, which in fact exists in vivo via protein kinase D and the ceramide transfer protein CERT. Accordingly, a modified model that comprises this feedback mechanism was able to reproduce experimental findings